桥连双环 [2,2,2] 辛烷结构是一类重要的多环烷烃骨架，广泛存在于天然产物、药物分子和二烯类配体中。1,3-环己二烯与亲二烯体的 Diels-Alder 反应，是合成双环 [2.2.2] 辛烷体系的最直接的途径。但是环己二烯骨架固有的柔韧性以及可能的回芳化，使得反应结果预测和修饰的难度增加。

双环骨架降蒈二烯 (NCDs) 是一种并环丙烷的环己二烯，这种结构的变化使得二烯体的骨架更为刚性，反应的选择性也更高，使得结果更易预测。近年来，研究人员们报道了一些由过渡金属催化的芳烃的不对称环丙烷化，原位制备了一系列的手性 NCDs 和它们的价键互变异构体，并将其迅速转化为复杂的桥式三环结构。

然而，将外消旋的 NCDs 直接用于不对称环加成反应鲜有所闻。主要是因为存在以下三个难点：

(1) 在环加成反应中利用手性催化剂区分 NCD 的对映异构体；

(2) 由手性底物或手性催化剂控制反应的非对映选择性；

基于此，四川大学化学学院刘小华教授和冯小明教授课题组以间二甲苯和芳基重氮酯在可见光下合成外消旋的 NCDs，以手性双氮氧/钴配合物（冯催化剂）为手性催化剂，在温和的条件下，实现了外消旋的 NCDs 和丁烯酸乙酯的动力学拆分的不对称 Diels-Alder 反应，合成了一系列具有连续 7 个手性中心的三环 [3.2.2.0] 壬烯化合物。在反应中检测到手性 NCDs 的部分外消旋化，可通过动力学拆分以中等对映选择性回收。

随后，作者进行了放大量试验，同样以良好的收率和选择性得到了目标产物（图 4 a）。还利用 LiAlH₄，将产物 3aa 还原为含三个羟基的衍生物 6 （图 4 b）。为了探讨 D-A 反应过程的立体控制，作者在不同的时间尺度上检测了产物 3aa 和未反应的 1a 的对映选择性。结合 3aa 的绝对构型分析，作者认为在 Co(II)/ L₃-PePr₂ 配合物（冯催化剂）催化下，(7S)-1a比(7R)-1a 更容易和 2a 反应；虽然 3aa 有良好的对映选择性和非对映选择性，但回收的 NCD 的对映选择性很差，作者认为这是因为在环加成反应中，同时发生了 NCD 的动力学拆分和 NCD 的外消旋化（图 4 c）。

在这之后，作者使用对映体富集的 NCDs 来进行控制实验，进一步证实了 Co(II)/ L₃-PePr₂ 配合物（冯催化剂）对反应速率和选择性的影响，以及催化剂作用下，(7S)- 1a 比 (7R)-1a 更容易和 2a 反应（图 5a）。此外，结合计算，作者认为 NCD 的外消旋化经历了两次的 1,2-氢迁移（图 5b）。

包埋体积揭示了催化剂空间位阻和反应选择性以及活性的关系：金属中心越拥挤，包埋体积越大，反应活性越低；如图 6 所示的粉色方框中，凹槽越明显（位阻越小）则反应的选择性越高。

最后，作者提出了反应可能的历程和过渡态模型，并指出过渡态 TS-(i) 是 (7S)-1a 通过 Re-Re-面进攻生成产物 6-endo-3aa 的最有利状态。

冯小明，教授，中国科学院院士，英国皇家化学会会士，教育部长江学者特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者。至今已在国际杂志上发表 SCI 论文 500 余篇，包括 Accounts of Chemical Research、Chemical Review、Chemical Society Review、Nature Communications、Chem、Journal of the American Chemical Society、Angewandte Chemie 等期刊。

代表性成果：以廉价易得的氨基酸为原料，设计合成多种新型手性配体和催化剂，开发了具有原创性和特色的优势手性双氮氧配体，实现了一些重要不对称反应，如第一例不对称催化 α-取代重氮酯与醛的反应，被国外人名反应专著冠名为 Roskamp-Feng 反应，为一些具有重要生理活性分子的手性合成提供了高效方法。近年来获得主要奖项和荣誉：2016 年获中国化学会“手性化学奖”；2018 年获未来科学大奖物质科学奖，中国化学会黄耀曾金属有机化学奖；2019 年获教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖（第一完成人）、何梁何利基金科学与技术进步奖、四川杰出人才奖；2020 年获陈嘉庚科学奖化学科学、全国创新争先奖奖章、全国杰出教学奖。2021 年获批国家自然基金委“基础科学中心”项目资助。

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