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论文DOI：10.1002/anie.202217871本研究利用钴催化剂首次实现了共轭烯炔的高效连续氢化，以高收率和高对映选择性合成了一系列手性Z式烯丙胺化合物。通过氘代实验、控制实验、HRMS表征和DFT计算等机理研究，提出了合理的阳离子型Co(I)/Co(III)氧化还原催化循环，并比较和解释了Ph-BPE-Co和QuinoxP*-Co在反应中的催化活性差异。手性Z式烯烃是一种常见的基本结构单元分子，存在于各种天然产物和生物活性分子中，由于Z式烯烃具有热力学的相对不稳定性，导致其高效合成极具挑战性。众所周知，过渡金属催化不对称氢化反应是制备手性化合物最为实用且高效的反应之一。因此，开发单一催化体系连续实现不对称催化氢化烯基和催化部分氢化手性炔这两步反应，将为高效合成手性Z式烯烃提供了一种重要策略。上海交通大学张万斌课题组长期致力于不对称催化氢化领域的研究，开发了以稀有金属铑、钌、铱、钯和以丰产金属镍、钴为催化剂的不对称氢化反应。张万斌课题组在2019年通过辅助配位和弱作用力促进策略首次实现了C=N类底物酰腙的钴催化不对称氢化，以高收率和高对映选择性获得手性肼类化合物。2021年，他们利用丰产金属钴较小的原子半径和较弱的电子转移能力，采用钴催化体系QuinoxP*-Co(II)-Zn，首次实现了共轭烯炔化学选择性氢化，将反应控制在一步氢化以合成一系列手性炔化合物。基于此，他们设想能否通过开发新型的钴催化体系，精准的控制反应活性，期望实现两步氢化获得手性Z式烯烃化合物。具体工作中，初步条件筛选结果显示Ph-BPE-Co(I)催化体系具有最好的反应效果。接着在该最优条件下，作者考察了芳香族和脂肪族取代的共轭烯炔底物的适用范围。结果表明，反应对于不同电子性质和取代位点的芳基取代底物都取得较好的结果（3a-y），并且对环状和链状烷基取代的底物也能很好地兼容（3z-ab），以高转化率和对映选择性得到相应的连续氢化产物(图一)。除此之外，模板底物1a不但在优化反应条件下实现了克级规模的转化，还在60℃的反应温度和40bar的氢气压力条件下以低催化剂用量的转化（S/C=1000）获得了88%的收率和99.1%的对映选择性。接着，氢化产物3a分别通过低浓度盐酸和mCPBA的处理生成了相应的手性Z式烯丙基胺5和环氧化合物6(图二)。作者分别以氘气和氢气/氘气的混合气体为反应气体进行了相应的实验，分别得到了1,2,3,4-d4的氘代产物3a-d4和只含偶数个氘的产物（2a-d2, 3a-d2, 3a-d4），这些结果说明氢气是反应的唯一氢源且氢气是以均裂的路径进行连续氢化反应。随后，作者设计的控制实验说明该催化体系是通过溶剂甲醇对氯原子的攫取形成了阳离子钴活性物种，相较于依赖活化剂形成阳离子钴中间体，该方法更加简便。更重要的是，随后作者还通过HMRS实验检测到了该阳离子钴物种(图三)。结合氘代实验和控制实验的反应结果，作者提出了阳离子型Co(I)/(III)氧化还原催化循环。同时，作者进行的DFT理论计算结果指出了反应的立体决定步骤（SDS），并从机理的角度揭示了反应为何能够实现可能的三步氢化反应活性的精确控制。三步氢化的活化能呈阶梯式上升（24.2 kcal/mol，25.2 kcal/mol，30.2 kcal/mol），因此可通过调节氢气压力或反应时间在第二阶段氢化反应后选择性地终止反应进程（图四）。此外，还通过对于第二步氢化决速步的过程分解比较了Ph-BPE和QuinoxP*两种配体催化反应活性的差异，认为羰基从钴中心上解离的难易程度是导致二者催化活性区别的关键因素。▲图四: 阳离子型Co(I)/(III)氧化还原催化循环在该工作中，张万斌教授合成团队发展了首例钴催化连续氢化反应，为精准合成手性Z式烯丙胺化合物提供了一种简便高效的方法。同时，基于氘代实验、控制实验、HRMS表征和DFT计算等机理研究，提出了合理的阳离子型Co(I)/Co(III)氧化还原催化循环，并比较和解释了Ph-BPE和QuinoxP*在反应中的催化活性差异，阐明了精准控制反应活性的关键因素。在稀有金属催化不对称氢化方面进行了广泛研究（铑： J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 20078; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 23602; Nat. Sci. 2021, 1, e10021; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11505; Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 2260. 钌：Adv. Synth. Catal. 2019, 361, 1146; Chem. Commun. 2018, 54, 13571. 铱：Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1901; Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 2203. 钯：Nat. Commun. 2018, 9, 5000; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 8444; Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 11632），近些年发展了基于丰产金属镍和钴的不对称氢化催化体系(镍: Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202214990; Nat. Chem. 2022, 14, 920; Nat. Commun. 2020, 11, 5935; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 5371; Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 7329. 钴: Chem. Eur. J. 2022, 28, e202201517; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 16989; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 15767.)张万斌课题组 (wanbin.sjtu.edu.cn)张万斌教授课题组长期致力于新型手性配体和有机小分子催化剂的创制以及高效不对称催化反应的开发。与此同时，课题组还与工业界紧密合作，致力于手性药物和手性香料及其关键中间体的高效不对称催化合成方法以及产业化生产工艺的开发。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202217871