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STM | 维生素 B5和琥珀酰辅酶A可改善SF3B1突变型骨髓增生异常中的无效红细胞生成

日期： 来源：BioArt收集编辑：Qi

撰文 | Qi


骨髓增生异常综合征（MDS）是一种以无效红细胞生成和贫血为特征的克隆性干细胞疾病，随着年龄的增长而显着增加，并且极有可能发展为急性髓系白血病（AML）。MDS中剪接因子突变的发生率普遍较高，比如剪接因子3B亚基1（SF3B1），但由于人和小鼠核酸序列的差异，SF3B1mut小鼠模型未能概括患者临床样本中常见的错误剪接事件【1】。因此，研究人类样本对于剖析异常剪接在MDS发病机制中的作用至关重要。

为此，来自伦敦大学玛丽皇后学院的Kevin Rouault-Pierre团队在Science Translational Medicine杂志上发表了一篇题为 Vitamin B5 and succinyl-CoA improve ineffective erythropoiesis in SF3B1-mutated myelodysplasia 的文章，他们证明了由SF3B1突变诱导的辅酶A合酶 (COASY) 的错误剪接如何影响血红素生物合成和红细胞生成，强调COASY通路在红细胞成熟中的关键作用，指出靶向具有SF3B1突变的MDS患者的COASY/CoA/琥珀酰辅酶A轴可能代表一种高度相关的治疗无效红细胞生成的策略。


研究人员选择3名携带SF3B1突变的MDS-RS（骨髓增生异常综合征伴环形铁粒幼细胞）患者和3名健康供体的骨髓细胞体外培养并进行RNA-seq，rMATS【2】的差异剪接分析确定了3个MDS-RS样本的3864个错误剪接事件，对2845个错接基因的GSEA分析表明血红素代谢和三羧酸（TCA）循环活性减弱，考虑到可能影响这两条通路的剪接事件，作者把目光锁定在COASY基因。COASY催化CoA生物合成的最后步骤，后者对于乙酰辅酶A、琥珀酰辅酶A（血红素合成原料）的合成是必要的【3】。因此，作者决定研究COASY错误剪接是否会导致CoA耗尽和琥珀酰辅酶A丰度降低，从而导致MDS SF3B1突变患者的无效红细胞生成。

作者将最常见的SF3B1杂合突变 (K700E) 引入K562红白血病细胞系，COASY发生5'UTR 错误剪接，准确复制了在 MDSRS 患者中观察到的概况，其蛋白表达减少约60%，但mRNA丰度未受影响。为了评估 COASY 错误剪接是否会导致 TCA 循环和血红素生物合成所必需的原料的缺陷，作者通过液相色谱串联质谱 (LC-MS/MS) 分析发现CoA、琥珀酰辅酶A显着降低。随后，作者利用慢病毒对CD34+ HSPCs中的COASY表达进行沉默后，观察到CD34+ HSPCs克隆形成能力明显降低，红细胞分化显著延迟，成红细胞CD71+ CD235a+积累，血红素生成减少等，类似于MDS-RS患者的临床表型，这些数据强调了COASY在人类HSPCs的红细胞分化中的作用。

那么是否可以靶向COASY/CoA/琥珀酰辅酶A轴来治疗MDS-RS患者的红细胞无效生成呢？为了验证这点，作者分别用维生素B5（COASY底物）和琥珀酰辅酶A处理患者来源的MDS-RS细胞，前者可以显著增加CD71+ CD235a+ 和 CD71-CD235a+ 的成熟，后者可以挽救MDS-RS 患者的成红细胞成熟和血红素生成，而在对照供体骨髓HSPCs中没有观察到红细胞不同阶段的变化。

图1. 维生素B5和琥珀酰辅酶A可挽救MDS-RS SF3B1mut细胞中观察到的红系分化缺陷

总的来说，这项工作指出COASY/CoA/琥珀酰辅酶A轴代表了一个潜在的、与MDS-RS患者无效红细胞生成相关的治疗靶点。研究已经表明泛酸/维生素B5在人类口服时是安全的且耐受性良好【4】，因此，维生素B5代表了一种有吸引力的药物，可以与现有治疗相结合，以增加MDS-RS患者的红细胞成熟并缓解红细胞输血依赖性。

原文链接：
http://doi.org/10.1126/scitranslmed.abn5135

制版人：十一



参考文献


1. A. Mupo, M. Seiler, V. Sathiaseelan, A. Pance, Y. Yang, A. A. Agrawal, F. Iorio, R. Bautista, S. Pacharne, K. Tzelepis, N. Manes, P. Wright, E. Papaemmanuil, D. G. Kent, P. C. Campbell, S. Buonamici, N. Bolli, G. S. Vassiliou, Hemopoietic-specific Sf3b1-K700E knock-in mice display the splicing defect seen in human MDS but develop anemia without ring sideroblasts. Leukemia 31, 720–727 (2017).
2. S. Shen, J. W. Park, Z. X. Lu, L. Lin, M. D. Henry, Y. N. Wu, Q. Zhou, Y. Xing, rMATS: Robust and flexible detection of differential alternative splicing from replicate RNA-Seq data. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 111, E5593–E5601 (2014).
3. R. Leonardi, Y. M. Zhang, C. O. Rock, S. Jackowski, Coenzyme A: Back in action. Prog. Lipid Res. 44, 125–153 (2005).
4. M. Yang, B. Moclair, V. Hatcher, J. Kaminetsky, M. Mekas, A. Chapas, J. Capodice, A randomized, double-blind, placebo-controlled study of a novel pantothenic acid-based dietary supplement in subjects with mild to moderate facial acne. Dermatol Ther. (Heidelb) 4, 93–101 (2014).

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