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阳康3个月的你还不在状态？！一文梳理“长新冠”

日期： 来源：医学界收集编辑：

2月28日香港特区行政长官李家超宣布，自3月1日起解除所有场所的“口罩令”，在室内、户外及乘坐公共交通工具时均不用戴口罩。这一举措深受香港市民欢迎。但有的人emo了：阳康3个月了，为啥我还不在状态？本文通过梳理多篇重磅文献，带你系统了解“长新冠”。


一

什么是“长新冠”？包括哪些症状？


参考世界卫生组织对“长新冠”的定义1：COVID-19长期影响（Post COVID-19 Condition，PCC），通常称为长新冠（long COVID），是指发生在具有可能或确诊新冠感染史的人群中的疾病；通常在新冠感染发病后三个月内发生，症状和影响持续至少两个月。这些症状和影响无法用其他诊断来解释。还有一种常见说法“post-acute sequelae”，即急性感染期后遗症。


WHO指出，虽然大多数新冠病毒感染患者能够彻底痊愈，但有些人会出现各种各样的中长期症状，如疲劳、呼吸困难和认知功能障碍（例如，意识混乱、健忘或无法集中注意力、无法保持头脑清醒）。有些“长新冠”患者还表现出心理方面的影响。 这些症状可能在最初患病时就出现并持续存在，或在痊愈后出现。症状也可能随着时间推移而波动或复发。 “长新冠”可能会影响人们从事日常活动的能力，如工作或干家务1。

最常见的症状包括1:
  • 乏力
  • 呼吸急促或呼吸困难
  • 记忆力、注意力或睡眠出现问题
  • 持续咳嗽
  • 胸痛
  • 说话困难
  • 肌肉痛
  • 丧失嗅觉或味觉
  • 抑郁或焦虑
  • 发热 

今年1月Nature Reviews Microbiology杂志发表的一篇“长新冠”的综述文章认为保守估计，全世界至少有6500万人患有“长新冠”2，而且病例每天都在增加。文章指出，数百项生物医学记录发现，“长新冠”的患者在多个器官系统中经历了数十种症状。（见图1） 。

图12：长新冠的症状及其对不同病理器官的影响。图中显示了长新冠对多种组织器官造成的影响，病理损害通常是重叠的，这可能会给治疗管理带来进一步挑战。MCAS，肥大细胞激活综合征；ME/CFS，肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征；


二

长新冠的发病率如何？   


一项荷兰的前瞻性队列研究，观察了一个2020年3月31日至2021年8月2日期间原始株，Alpha和Delta流行期间连续入组新冠感染患者队列3，结果显示，COVID-19患者在发病后90-150天的持续症状包括胸痛、呼吸困难、呼吸时疼痛、肌肉疼痛、听力丧失、嗅觉丧失、四肢刺痛 ，全身乏力等，是新冠后遗症的“核心症状”；12.7%新冠感染者（约8个人中有一个）受到新冠后遗症的影响。

一项美国疾控中心新冠感染后遗症的回顾性对照队列研究4，研究期间：2020年3月-21年11月。结果显示，在新冠感染确诊患者中，1/5的18-64岁中青年、1/4的65岁及以上老年人出现与新冠感染相关的后遗症（图2）。

图2美国疾控中心新冠感染后遗症真实世界研究示意图


不同变异株流行时期，长新冠的发病率也有差异。一项有病例对照研究比较了Delta变异株流行期和Omicron变异株流行期，不同年龄段接种过疫苗后发生突破性感染的人群中“长新冠”的发生率，Omicron变异株时期长新冠的发生风险优势比较Delta下降约20-50%5。

三

哪些人群容易得长新冠？


一项2022年发表在Nature子刊的研究对英国初级保健电子健康记录和10项基于人群的纵向研究的综合分析6揭示了长COVID的多种风险因素，包括年龄、女性性别、一般健康状况不佳、哮喘以及超重或肥胖。纳入的纵向研究中，从年轻成年人到大约70岁的参与者，任何严重程度的“长新冠”症状持续4 +周和12 +周的风险都随着年龄的增长而增加。与男性相比，女性在4周以上，和12周以上“长新冠”发病风险更高（4 +周: OR = 1.49 ; 95 % CI : 1.24 ~ 1.79 ; 12 +周: OR = 1.60 ; 95 % CI : 1.23 ~ 2.07)。

2022年发表在JAMA上的另一项研究显示“长新冠”和新冠感染急性期的严重程度相关，感染新冠后病情更重的人，特别是那些需要住院或重症监护的人更容易得长新冠7。这项研究的数据来源是各国已发表的44篇后遗症“长新冠”研究论文、10项各国协作研究结果（奥地利、法罗群岛、德国、伊朗、意大利、荷兰、俄罗斯、瑞典、瑞士、美国），以及两个美国的电子病历数据库。覆盖人群超过120万人。该模型研究估计，在2020年和2021年新冠感染急性期幸存的有症状感染者中，6.2% 的人在感染后三个月经历了 3 种长新冠症状群中的至少一种。（持续疲劳伴身体疼痛或情绪波动；认知问题; 或持续的呼吸系统问题），因为新冠感染而住院的患者中，这个比例为27.5%， 而ICU患者比例高达43.1%。研究同样发现，“长新冠”的发生率还呈现出性别和年龄差异，约有63.2%的长新冠患者是女性，20岁以下人群的风险也更低。

四

重复感染会增加长新冠几率吗？


一项针对美国退伍军人的研究显示，与未发生重复感染者相比，重复感染进一步增加了感染急性期和急性期后的死亡、住院和后遗症风险8。研究纳入人群研究对象的平均年龄超过63岁。研究队列中合并有肥胖，糖尿病等高危因素的人群比例很高。如图3所示重复感染导致全因死亡（不论原因，只要是感染新冠后6个月内的死亡，都算在内）风险增加117%，住院风险增加232%，此外，还增加了包括肺病、心血管病、血液病、糖尿病、胃肠病、肾病、精神疾病、肌肉骨骼病和神经疾病等后遗症风险。这些风险在感染急性期最为明显，且在急性期后6个月仍持续存在。与从未感染的对照组相比，重复感染的累积风险和疾病负担随着感染次数的增加而增加。（图3）。

图3 发生再感染与未发生再感染人群的后遗症风险和疾病负担8


五

长新冠到底多久能恢复？


世界卫生组织1指出，很难预测某个患者的“长新冠”会持续多久。关于“长新冠”还有很多需要了解的，但是目前的研究表明，新冠感染后，患者可能会经历数周到数月的遗留症状。研究还表明，患者的情况会随着时间的推移而改善。

一项多中心研究采用指数衰减模型和马赛克图评估了既往新冠住院幸存者 “长新冠”的恢复曲线9。研究人群随机抽取2000例住院患者，纳入分析1593例（女性占46.4%，平均年龄61±16岁），出院后进行两次间隔5个月的电话随访。T1(均值8.4月 ,范围6月~ 10月)平均“长新冠数”为2.6 ± 2.0，T2(均值13.2月，范围11月~ 15月)时平均“长新冠数”为1.5 ± 1.4。轨迹曲线显示患病曲线呈下降趋势 (图4)。研究表明：既往住院新冠幸存者长新冠的恢复曲线总体趋势是感染后2年内逐渐减少，近50 %的患者在感染后数月( T1 )有3个以上长新冠症状，而1年( T2 )时症状数减少50 %。

图4：长新冠数的恢复曲线。颜色深浅表示该随访时间的样本量。星号代表T1和T2随访期的平均值。


“长新冠”持续时间和新冠感染的病情严重程度相关。前文提到的JAMA发表的论文显示，住院患者中“长新冠”的平均持续的时间为9个月，在非住院患者中为4个月。感染新冠12个月后，仅有0.9%的患者还有“长新冠”症状，其中ICU患者为20.5%，住院患者则为11.1%，而非住院患者仅0.7%7。今年1月发表在《英国医学杂志（BMJ）》上的一项研究显示，在感染新冠病毒的轻症（指没有住院）后患有“长新冠”的人群中，大多数“长新冠”症状在一年内得到改善10。

六

疫苗接种能降低长新冠的风险吗？


美国约翰·霍普金斯大学医学院一项系统综述11，研究新冠疫苗接种和“长新冠”之间的关系。文献检索截止2022年6月20日。其中6项研究（n=17,256,654人）研究了感染前接种新冠疫苗的人群对“长新冠”的影响。主要涉及mRNA疫苗和腺病毒疫苗，相关国家包括美国、英国和印度。总体而言，6项研究均提示，新冠疫苗接种与降低“长新冠”风险或几率有关；初步证据表明（仅基于两项研究），两剂疫苗比一剂疫苗更有效；一项研究显示，与强生疫苗Ad26COV2.S相比，两种mRNA疫苗（复必泰 , mRNA-1273）在降低“长新冠”风险方面更有效。一项以色列复必泰疫苗接种和“长新冠”相关性的横断面研究发现12，接种2剂或以上的复必泰疫苗与大多数常见的“长新冠”症状风险降低相关。接种过2剂次疫苗的个体比未接种疫苗的个体报告任何一种症状(乏力、头痛、四肢无力、持续性肌肉疼痛)的可能性分别低62 %、50 %、62 %和66 % 。

一项发表在BMJ上的研究结果提示阳康后接种疫苗可以降低“长新冠”发病率。新冠感染康复者在接种第一剂新冠疫苗后，持续至少12周的“长新冠”症状的几率平均下降了13%，接种第二剂疫苗可使长时间感染新冠病毒的几率进一步降低9%，统计证据表明，在此之后，至少在67天的中位随访中，情况持续改善。研究认为，新冠疫苗接种能降低接种疫苗时已持续存在的症状延续的风险，或者已接种疫苗发生突破性感染者形成持续症状的风险，此外还可通过减少感染及感染后传播病毒的风险减少人群中“长新冠”的发病率。

一项Meta分析评估了新冠疫苗接种（复必泰mRNA疫苗、mRNA1273、ChAdOx1-S或Ad26.COV2.S）的个体对长新冠的有效性14。文章检索了2019年12月1日，至 2022 年 4月27 日多个数据库中评估，共6项研究被纳入荟萃分析。在至少接种1剂次疫苗群体中，“长新冠”合并诊断优势比（DOR）为0.708 ( 95 %置信区间( CI )，0.692-0.725 )，估计疫苗效力为29.2 % ( 95 % CI , 27.5 % ~ 30.8 %)。在新冠感染前已接种疫苗的人群疫苗有效率为35.3 % ( 95 % CI , 32.3 % ~ 38.1 %)，新冠感染后接种新冠疫苗的人群疫苗有效率为27.4 % ( 95 % CI , 25.4 % ~ 29.3 %)。

WHO也指出，除了戴口罩、勤洗手等卫生习惯，及时接种新冠疫苗是重要的保护自己不受“长新冠”影响的措施1。2月20日，WHO更新了新冠变异株疫苗的良好实践声明15，明确提出，最近批准的含奥密克戎变异毒株成分的二价疫苗 (如: 复必泰二价疫苗)作为加强针使用时，可扩大和增强对Omicron及亚型的免疫反应。WHO推荐使用不同于基础免疫的新冠疫苗的异源加强，而目前针对当前流行的奥密克戎毒株，与单价原始疫苗相比，二价疫苗保护效果更好。目前全球广泛接种的一款二价mRNA疫苗“复必泰”已在2022年12月20日正式注册为中国香港药品/制品。而作为香港主流的加强针，复必泰二价疫苗在香港已累计接种超46万剂。2023年1月8日香港和内地全面恢复通关后，已有不少内地居民前往香港接种复必泰二价疫苗。日前，澳门特区政府新冠病毒感染应变协调中心也呼吁，为提高对奥密克戎变异株的保护效力，接种加强剂时选用二价mRNA疫苗。2月28日和3月1日，澳门和香港政府亦已取消戴口罩政策, 现在去港澳不需要戴口罩以防止感染，最好的解决方案是尽快接种复必泰二价疫苗。

“新冠”并没有完全消失，只是进入到了低水平流行阶段。随着免疫逃逸能力更强的新毒株流行，再次感染的安全窗口可能会缩短，重复感染也会增加“长新冠”风险。及时接种二价苗，远离“长新冠”。爱护自己，保护家人。


参考文献：

1.WHO website. 2019冠状病毒病（COVID-19）：COVID-19长期影响https://www.who.int/zh/news-room/questions-and-answers/item/coronavirus-disease-(covid-19)-post-covid-19-condition  

2.Davis, H. E., McCorkell, L., Vogel, J. M. & Topol, E. J. Long COVID: major findings, mechanisms and recommendations. Nat Rev Microbiol 1–14 (2023) doi:10.1038/s41579-022-00846-2.

3.Ballering AV, van Zon SKR, olde Hartman TC, Rosmalen JGM. Persistence of somatic symptoms after COVID-19 in the Netherlands: an observational cohort study. The Lancet. 2022;400(10350):452-461. doi:10.1016/S0140-6736(22)01214-4

4.Lara Bull-Otterson, Sarah Baca, Sharon Saydah, et al. Post–COVID Conditions Among Adult COVID-19 Survivors Aged 18–64 and ≥65 Years — United States, March 2020–November 2021. Morbidity and Mortality Weekly Report. 2022;71(21):713-717

5.Antonelli M, Pujol JC, Spector TD, Ourselin S, Steves CJ. Risk of long COVID associated with delta versus omicron variants of SARS-CoV-2. The Lancet. 2022;399(10343):2263-2264. doi:10.1016/S0140-6736(22)00941-2

6.Thompson, E. J. et al. Long COVID burden and risk factors in 10 UK longitudinal studies and electronic health records. Nat Commun 13, 3528 (2022).

7.Global Burden of Disease Long COVID Collaborators, Wulf Hanson S, Abbafati C, et al. Estimated Global Proportions of Individuals With Persistent Fatigue, Cognitive, and Respiratory Symptom Clusters Following Symptomatic COVID-19 in 2020 and 2021. JAMA. 2022;328(16):1604. doi:10.1001/jama.2022.18931

8.Bowe B, Xie Y, Al-Aly Z. Acute and postacute sequelae associated with SARS-CoV-2 reinfection. Nat Med. 2022;28(11):2398-2405. doi:10.1038/s41591-022-02051-3

9.Fernández-de-las-Peñas C, Martín-Guerrero JD, Cancela-Cilleruelo I, Moro-López-Menchero P, Rodríguez-Jiménez J, Pellicer-Valero OJ. Exploring the trajectory recovery curve of the number of post-COVID Symptoms: The LONG-COVID-EXP-CM Multicenter Study. International Journal of Infectious Diseases. 2022;117:201-203. doi:10.1016/j.ijid.2022.02.010 1.

10.Mizrahi B, Sudry T, Flaks-Manov N, et al. Long covid outcomes at one year after mild SARS-CoV-2 infection: nationwide cohort study. BMJ. Published online January 11, 2023:e072529. doi:10.1136/bmj-2022-072529

11.Notarte KI, Catahay JA, Velasco JV, et al. Impact of COVID-19 vaccination on the risk of developing long-COVID and on existing long-COVID symptoms: A systematic review. EClinicalMedicine. 2022;53:101624. doi:10.1016/j.eclinm.2022.101624

12.Kuodi P, Gorelik Y, Zayyad H, et al. Association between BNT162b2 vaccination and reported incidence of post-COVID-19 symptoms: cross-sectional study 2020-21, Israel. npj Vaccines. 2022;7(1):101. doi:10.1038/s41541-022-00526-5

13.Ayoubkhani D, Bermingham C, Pouwels KB, et al. Trajectory of long covid symptoms after covid-19 vaccination: community based cohort study. BMJ. 2022;377:e069676. doi:10.1136/bmj-2021-069676

14.Marra AR, Kobayashi T, Suzuki H, et al. The effectiveness of coronavirus disease 2019 (COVID-19) vaccine in the prevention of post–COVID-19 conditions: A systematic literature review and meta-analysis. ASHE. 2022;2(1):e192. doi:10.1017/ash.2022.336

15.https://www.who.int/news/item/20-02-2023-updated-good-practice-statement-on-the-use-of-variant-containing-covid-19-vaccines


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