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上海有机所孟繁柯课题组 Angew：钴催化区域发散性的1,1-二取代联烯和醛不对称偶联反应

日期： 来源：化学与材料科学收集编辑：化学与材料科学

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近期，中国科学院上海有机化学研究所孟繁柯研究员课题组在联烯与醛的氧化环化方面取得新的进展，发展了配体调控与催化剂调控的策略，实现钴催化联烯与醛区域发散性、对映选择性的偶联反应，相关成果以标题为“Cobalt-Catalyzed Regiodivergent and Enantioselective Intermolecular Coupling of 1,1-Disubstituted Allenes and Aldehydes”的文章(DOI: doi.org/10.1002/anie.202219257)发表在《Angewandte Chemie International Edition》上。上海有机所的博士研究生黄巍为论文的第一作者，此项研究得到了国家自然科学基金、上海有机化学研究所、上海市青年科技启明星计划等资助支持。

手性烯丙醇和高烯丙醇广泛存在于天然产物以及生物活性分子中，是重要的有机合成片段。过渡金属催化的联烯和醛的区域、对映选择性偶联反应是一种直接的、模块化的方法，可以从简单易得的原料出发构建手性烯丙醇和高烯丙醇。目前该领域已经取得许多成果，但主要的反应模式可以分为两类：一是金属–亲核试剂加成到联烯中间碳上形成烯丙基金属再对醛加成，包括铱或钌催化的转移氢化和氢自转移（hydrogen auto-transfer）反应，铜催化的联烯、醛、联频哪醇硼酸酯的三组分偶联反应以及钯、铑催化的芳基硼酸、联烯和醛的三组分偶联反应等；二是联烯和醛在低价金属催化下，发生氧化环金属化，包括镍催化还原偶联反应和烷基化偶联反应。前一种反应模式已经有较为详尽的研究且能实现不对称催化，而后一种通过氧化环金属化的反应却仍存在较大的局限性。
此前报道的不饱和烃与醛的基于氧化环化过程的对映选择性的偶联反应集中在镍催化的炔和1,3-二烯的报道，目前还没有联烯和醛基于氧化环化过程的对映选择性的偶联反应报道，且现有镍催化的非手性的反应中，不能实现通过催化剂的调节实现反应区域选择的调控；另外，对于1,1-二取代联烯和醛烷基化偶联反应，存在底物控制的区域选择性，即更倾向于形成位阻更小的末端烯烃与醛氧化环化的产物，扭转这一固有的区域选择性是十分具有挑战性的。因此，发展新的催化体系实现联烯和醛区域、对映选择性的偶联反应具有重要科学意义与研究价值。
上海有机所孟繁柯课题组致力于钴催化的不对称反应的研究。相较于同族的镍，钴具有丰富的价态与反应模式以及更多的配位位点。研究团队设想利用低价钴可以催化联烯与醛氧化环化，并且通过合适的手性配体的选择可以实现对于氧化环化过程的区域、对映选择性的控制。
研究团队通过对配体的筛选，发现大位阻的(R,R)-iPr-DuPhos为配体，溴化钴为钴盐，锌粉作为还原剂，水作为质子源，在乙醇中可以实现联烯与醛的不对称还原偶联反应。多种1,1-二取代联烯和芳基醛可以兼容该反应，可以高效高区域、立体选择性地转化为一系列含1,1-二取代烯烃的烯丙醇化合物。
而当配体换为轴手性双膦配体(R)-SegPhos时，反应则可以高效高区域、对映选择性地生成含四取代烯烃的烯丙醇，同样反应对于不同电性、位阻的芳基醛与不同取代的1,1-二取代联烯均能很好兼容。
至此，研究团队已经实现了钴催化的联烯和醛区域、对映选择性的还原偶联反应，达到了所设想的通过配体来调控氧化环化过程的区域、对映选择性。但是仅通过配体的调整未能实现氧化环化过程中十分具有挑战性的扭转底物控制的区域选择性，因为这需要将联烯上大位阻一端与醛成键。因此，研究团队设想通过在钴中心引入甲基的方式增加钴中心的位阻，增加钴中心与联烯大位阻一端的位阻作用，达到扭转区域选择性的目的。
基于该设想，通过系列筛选，研究者发现在钴/膦噁唑啉催化体系中，二甲基锌作为甲基源，Sc(OTf)3作为Lewis酸添加剂，1,1-二甲基联烯和醛可以发生对映选择性的甲基化偶联反应，区域选择性专一地得到手性的支链型高烯丙醇。反应对于各种芳基、烯基醛均能很好兼容；1-芳基-1-甲基联烯也能在优化后的条件下兼容，得到含季碳手性中心的支链型高烯丙醇。
最后，研究团队对反应的机理进行了研究。在联烯和醛还原偶联反应中，配体控制联烯与醛氧化环化过程区域选择（XVIII或XIX）生成五元环钴中间体XX或XXI，二者可以通过烯丙基中间体XXII互相转化，随后质子化生成烯丙醇。值得注意的是，在生成含两个手性中心的烯丙醇的反应中，存在一个前所未见的对于烯丙基的对映选择性质子化过程。在联烯和醛的甲基化偶联反应中，借助于中科院上海有机所郭寅龙课题组发展的溶剂辅助电喷雾质谱（SAESI-MS），捕获到了关键的钴(I)–甲基中间体XXV。钴(I)–甲基中间体XXV催化联烯和醛氧化环化再经还原消除、转金属化生成支链型高烯丙醇产物并再生。
综上所述，孟繁柯课题组实现了钴催化的1,1-二取代联烯和醛间区域发散性、对映选择性的偶联反应，可以高效、高选择性地构建一系列手性烯丙醇和高烯丙醇。该反应所采用的配体调控反应区域选择性的策略以及在钴中心引入位阻基团来扭转底物控制的区域选择性的策略，或可作为普适性的策略适用于其他不饱和烃与醛、酮、亚胺等化合物经氧化环化过程的区域、立体选择性的偶联反应中，实现模块化、发散性合成手性醇、胺化合物。

作者简介

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孟繁柯课题组简介

课题组成立以来，致力于第一系过渡金属催化的有机硼化学和钴催化的不对称反应。利用廉价金属的催化体系，高效高立体选择性地构建手性化合物。

近几年代表性论文：Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11049; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 2694; Sci. Chi. Chem. 2021, 64, 1750; J. Am. Chem. Soc.2021, 143, 12755; Cell Reports Physical Science 2021,2, 100406; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 5233; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202205624; J. Am. Chem. Soc. 2023,145, 3588.


孟繁柯研究员简介

孟繁柯，中科院上海有机所研究员。2010年在北京大学化学与分子工程学院获得学士学位（导师：杨震教授、陈家华副教授）；2015年在美国波士顿学院取得博士学位（导师：Amir H. Hoveyda教授）；2015年10月至2016年8月在波士顿学院从事博士后研究（导师：Amir H. Hoveyda教授）；2016年8月回国后进入上海有机所工作。获得2014年国家优秀自费留学生奖学金，2014至2015年荣获Bristol-Myers Squibb Fellowship in Synthetic Organic Chemistry，入选中组部第十三批青年项目。


原文链接

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202219257


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