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来源：丁香学术收集编辑：生物世界
近年来，阿司匹林被发现在多种疾病中有效，甚至对神经退行性疾病、心血管疾病、癌症等重大疾病也有着一定的预防和治疗效用。
近日，蒋晖（现为哈尔滨工业大学研究员）等人在 Cell Research 期刊发表了题为：Aspirin protects against genotoxicity by promoting genome repair 的研究论文。
该研究表明，阿司匹林除了其广为人知的抗炎作用外，还具有良好的对抗辐射的作用，通过对组蛋白 H4K16 的乙酰化，增强了染色质解压缩，从而增强 DNA 损伤部位招募修复因子进行同源重组（HR）修复。
阿司匹林作为染色质结构和修复的调节剂这一发现提供了一种新的机制，可以解释其许多备受赞誉的健康益处，包括预防癌症。
在癌症治疗中，骨髓衰竭是放疗后死亡的主要原因。因此，保护骨髓是开发辐射对策的主要目标。炎症是辐射引起的组织损伤的关键结果和驱动因素，考虑到阿司匹林的抗炎作用，研究团队探索了使用阿司匹林来预防辐射危害。
在这项研究中，研究团队发现，在小鼠体内和骨髓源性单核细胞中，阿司匹林可防止辐射诱导的骨髓消融，并抑制辐射对炎症基因（包括 Ifnb1、Mx1 和 Tnfa）的诱导。
模式识别受体（PRR），包括 Toll 样受体（TLR）、RIG-I 样受体（RLR）和胞质 DNA 感受器（CDS）是炎症和细胞死亡的起始中枢。为了评估阿司匹林的辐射保护是否是由于抑制 PRR 驱动的炎症，研究团队将野生型（WT）小鼠与 PRR 信号传导缺陷小鼠进行了比较。与 WT 小鼠类似类似，阿司匹林可以保护 TLR 和 RLR 通路均有缺陷或 CDS 缺陷的基因敲除小鼠的骨髓对抗辐射，并抑制炎症基因的表达。这意味着实验中观察到的骨髓抑制与 PRR 驱动的炎症无关，阿司匹林的辐射保护作用也与其抗炎作用无关。
DNA 双链断裂（DSB）后通过同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）进行修复。基于绿色荧光蛋白（GFP）报告系统的结果显示，阿司匹林促进 HR 修复，但不促进 NHEJ 修复。BRCA1 和 53BP1 分别是 HR 和 NHEJ 修复的关键检查点蛋白。阿司匹林增强了对 BRCA1 的招募，而 NHEJ 修复蛋白 53BP1 没有被招募到 DNA 损伤位点。因此，BRCA1 的缺失显著减缓了阿司匹林对 DSB 修复的加速作用。
染色质解压缩对于损伤部位的 DNA 修复机制的招募至关重要。组蛋白 H4 的 N 端尾是核小体间相互作用的中心，组蛋白 H4 第 16 位赖氨酸的乙酰化（Ac-H4K16）对于减少核小体-核小体堆叠和染色质压缩至关重要，以允许修复蛋白的募集。而阿司匹林能够促进 Ac-H4K16。
阿司匹林的治疗效果被认为是由于它有抑制炎症的能力，在机制上，阿司匹林最初被报道通过抑制 COX1 和 COX2 来实现这一效果。而这项最新研究发现，虽然阿司匹林也通过阻断多种 PRR 通路来抑制炎症，但除了其抗炎作用外，阿司匹林还是基于同源重组（HR）的 DNA 双链断裂（DSB）修复的有效放大器。具体来说，阿司匹林通过对组蛋白 H4K16 的乙酰化，增强了染色质解压缩，从而增强了 DNA 损伤部位招募修复因子进行同源重组（HR）修复。
DNA 双链断裂（DSB）对健康有害，它除了可能引发细胞死亡外，如果没有修复或修复错误，还会导致染色体缺失和易位，从而导致长期危害，包括癌症和遗传性疾病。此外，DSB 也是炎症的原因，而炎症是辐射/化疗诱导的组织损伤的关键驱动因素。除了加速 DSB 的修复外，阿司匹林还可能通过抑制炎症诱导的 DNA 损伤间接促进基因组保护。
因此，阿司匹林抑制炎症通路并通过同源重组（HR）促进 DSB 修复的能力强调了其在炎症和基因组不稳定驱动的健康疾病管理中的潜力。此外，阿司匹林是染色质结构和修复的调节剂这一发现提供了一种新的机制，可以解释其许多备受赞誉的健康益处，包括预防癌症。
https://www.nature.com/articles/s41422-023-00783-6
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