上皮间质转化（EMT）作为关键的细胞命运决定机制，在疾病尤其是肿瘤的发生、转移及器官纤维化方面发挥关键作用。最早认为EMT是一个由上皮（E）稳态到间质（M）稳态跃变的二进制事件，近年的研究发现，EMT可能是一个连续并可塑的动态过程。在典型的E稳态和M稳态之间，细胞可处于中间或部分EMT（pEMT）稳态。

在肾脏纤维化进程中，肾小管上皮细胞（TECs）不仅是损伤因素的受害者，更是纤维化损害进展的积极推动者！TECs在有害因素（TGF-β1等）作用下启动EMT进程，偏离E稳态而向M稳态转化。然而，溯源研究显示，纤维化肾组织中只有极少部分TECs转化为成纤维母细胞并发生迁移，大部分TECs仍驻留于基底膜。这些TECs失去了典型的上皮细胞表型功能，但又不具备完全的间质细胞表型功能，证明pEMT现象也存在于肾脏纤维化中。处于pEMT稳态的TECs成为加重肾脏损伤进展的有害因素！迄今为止，肾脏纤维化中的pEMT现象已得到证实和描述，如何简洁而准确表征TECs的pEMT表型，以及调控TECs落入pEMT稳态的核心机制是什么，是这一研究领域亟需回答的重要科学问题！

TGF-β1被公认为肾脏纤维化病理损伤的主要驱动者，也是促发EMT细胞生物学事件的最强大因子。王惠明教授团队此前研究发现，主要表达于近端肾小管的支架蛋白JLP是一种重要的肾脏内源性抗纤维化分子，能强有力对抗TGF-β1介导的促纤维化效应，与Klotho、BMP-7等共同组成肾脏纤维化防控体系（图1）。前期研究结果提示，JLP也参与了TGF-β1作用下TECs的表型转化过程。

王惠明教授团队构建了多种基因背景下肾脏纤维化模型，获取了不同阶段CKD疾病患者的肾活检组织标本，从体内、体外水平绘制了肾脏纤维化进程中TECs与EMT相关的表型变化时间轨迹，解析了pEMT的核心调控机制。本研究的重要发现有：1、N-cadherin在肾脏纤维化进程中具有不同于其它间质表型分子的表达变化模式。N-cadherin在肾脏纤维化早中期升高但后期迅速下降，其它间质分子如α-SMA、Vimentin等在肾脏纤维化全程持续性升高；2、TECs在肾脏纤维化进程中丢失N-cadherin是一个灾难性事件，导致细胞失去活性并处于细胞周期阻滞状态；3、N-cadherinLow / E-cadherinLow可作为TECs落入pEMT稳态的表型标记；4、TGF-β1/JLP/Foxk1/N-cadherin构成了TECs的EMT稳态调控核心基序（图2）。

武汉大学人民医院肾内科2019级硕士生田茂青、2020级硕士生张蒙、副主任医师张璐为本文的共同第一作者，王惠明教授为本文通讯作者。该项工作得到国家自然科学基金、湖北省科技创新重大专项、中国人口福利基金会创新平台建设等项目的经费资助。

参考文献：

Yan Q, Zhu K, Zhang L, et al. A negative feedback loop between JNK-associated leucine zipper protein and TGF-beta1 regulates kidney fibrosis. Commun Biol. 2020;3:288.

研究成果发表在Cell Press旗下iScience期刊上，点击“阅读全文”或扫描下方二维码查看论文。

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