撰文 | Qi TP53、PTEN、APC和PDCD4等抑癌因子的下调通过帽依赖性/独立机制导致mRNA特异性翻译增加，从而引发癌症。最近的泛癌基因组测序结合机制研究发现了一类新的参与染色质重塑的抑癌因子，比如ATP依赖性SWI/SNF家族核小体重塑复合物的组分在20%的人类癌症中发生突变，其中，BAF ATP依赖性SWI/SNF核小体重塑复合物中的ARID1A是最常发生突变的【1-3】，尽管已知ARID1A的缺失会导致致癌mRNA转录激活和双链DNA断裂修复异常，但ARID1A如何调节正常组织中的蛋白质合成仍有待确定。 2023年4月20日，来自弗雷德·哈金森癌症研究中心的Andrew C. Hsieh团队在Cancer Cell杂志上发表了文章 Transcriptional-translational conflict is a barrier to cellular transformation and cancer progression ，他们在尿路上皮中发现了一种由ARID1A失调引起的转录和翻译不协调的过程，尽管其失调会促进潜在致癌基因调节子的转录，但会同时抑制真核生物延伸因子（eEF2）从而降低翻译延伸率以抵消上述转录激活，进而抑制细胞不受控的增殖过程，揭示了转录和翻译之间的串扰在癌症中的重要性。 为了研究删除 Arid1a 对基因表达的生理影响，作者构建了Arid1afl/fl小鼠模型（利用他莫昔芬介导ARID1A敲除），并从WT和Arid1afl/fl小鼠尿路上皮中分离细胞进行RNA-seq，262个上调基因中的80%都是Arid1a 的直接作用靶标，大多数是癌症驱动因素，然而，却没有小鼠发生肿瘤。究竟是什么原因对抗该程序以阻止肿瘤发生呢？作者猜测Arid1a可能同时控制蛋白质合成，果不其然，串联质谱标签（TMT）系统显示70%上调的mRNA并未表现出蛋白水平的增加，提示尿路上皮细胞中可能存在转录-翻译工作不协调问题。作者发现负责在翻译过程中催化GTP依赖性核糖体易位的eEF2的体内外磷酸化水平在Arid1a缺失时显着增加，如果用eEF2K（eEF2激酶）的小分子抑制剂处理Arid1afl/fl小鼠，在观察到eEF2 磷酸化的减弱的同时伴随着蛋白质合成的恢复。随后，作者将Arid1afl/fl和Eef2k-/-小鼠交配以开发Arid1afl/fl;Eef2k-/-小鼠模型，eEF2不再被磷酸化，Eef2k的抑制恢复了Arid1缺陷尿路上皮的蛋白质合成。这些数据表明ARID1A通过下调eEF2K促进eEF2活性来维持mRNA翻译延伸，但在ARID1A缺失的情况下，eEF2活性降低导致核糖体转运时间变慢以及上调转录本与其后续翻译之间的不协调。 转录-翻译工作不协调可能是癌症进展的障碍，通过抑制蛋白质合成可能是一种机体针对癌症发生的策略。为了验证这点，作者用翻译抑制剂HHT处理三种膀胱癌模型。首先，他们用HHT处理WT和Arid1afl/flBBN诱导的癌症类器官，后者表现出更高的敏感性，类似的，2个人类ARID1A 缺陷型膀胱癌细胞系（HT1376和KU1919）相较于ARID1A正常表达的膀胱癌细胞系（HT1197和UMUC11）来说，前者更为敏感。随后，作者对低、中和高表达ARID1A的患者来源的异种移植物进行临床前试验，HHT在ARID1A低模型中使肿瘤生长降低了59.3%，但在ARID1A中等模型中仅使肿瘤生长降低了35.9%，ARID1A高表达模型对HHT完全不敏感。此外，ARID1A低表达组在用HHT治疗时表现出最显着的生存改善。这些发现表明翻译抑制可能会逆转克服转录-翻译工作冲突的癌症的进展。 ARID1A缺失后受到影响的通路包括DNA双链断裂修复，作者用BBN处理WT和Arid1afl/fl小鼠 9 天后，在Arid1afl/fl小鼠中检测到gH2AX和CC3（分别是双链断裂和细胞凋亡标记）显著增加，施加BBN达150天时，虽然两种小鼠的肿瘤数量相同，但Arid1afl/fl小鼠的肿瘤更小。那么DNA修复途径受损是否由ARID1A缺陷引起的翻译受阻导致的呢？为了确认这点，作者用BBN处理Arid1afl/fl和Arid1afl/fl;Eef2k-/-小鼠9天，发现翻译延伸的基因恢复，也能恢复BRCA2、ERCC1、ERCC2和FANCC 蛋白丰度，足以减少Arid1afl/fl;Eef2k-/-小鼠的 DNA 损伤和细胞凋亡。 总的来说，这项工作揭示ARID1A在膀胱上皮细胞中协调基因特异性DNA转录和mRNA翻译之间的作用，以保护细胞免于癌细胞转化。因此，这一发现提出一种可能性，即靶向翻译装置可能代表一种适用于广泛人类恶性肿瘤的新精准医学策略。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.03.021
制版人：十一
参考文献
1. Guan, B., Rahmanto, Y.S., Wu, R.C., Wang, Y., Wang, Z., Wang, T.L., and Shih, I.M. (2014). Roles of deletion of Arid1a, a tumor suppressor, in mouse ovarian tumorigenesis. J. Natl. Cancer Inst. 106, dju146. https://doi.org/10.1093/jnci/dju146.2. ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes Consortium (2020). Pan-cancer analysis of whole genomes. Nature 578, 82–93. https://doi.org/10.1038/s41586-020-1969-6.3. Kadoch, C., and Crabtree, G.R. (2015). Mammalian SWI/SNF chromatin remodeling complexes and cancer: mechanistic insights gained from human genomics. Sci. Adv. 1, e1500447. https://doi.org/10.1126/sciadv. 1500447