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衰老是癌症主要的风险因素，成年人的癌症涉及衰老的组织和器官。大多数癌症患者年龄在65岁以上，这个群体中癌症的新发率为60%，死亡率达70%。然而相关临床前研究却大多都在年轻的小鼠上进行，基于年轻动物模型的研究无法阐述衰老对于肿瘤发生发展，异质性及疗法响应的影响，这在一定程度上使得衰老和癌症发生发展过程中的并发症的效应被忽略。我们缺乏一个能够同时研究衰老和癌症的模型。近日，杰克逊基因组医学实验室Olga Anczuków和Karolina Palucka在Cancer Cell上发表了的一篇题为Challenges and opportunities for modeling aging and cancer的文章对此做了论述，讨论了现有小鼠癌症模型的局限性，并提出了相应的应对策略。衰老本身就是一个复杂的生物学过程，涉及细胞和分子层面的诸多改变。将其纳入癌症研究系统就意味着我们需要选定一个相对具体的方向，如免疫衰老，验证衰老，微环境衰老。具体而言，细胞水平的线粒体失衡，代谢改变和分子水平的基因组突变积累或转录，表观调控等。这些因素各自独立又系统协调，衰老通常伴随着认知障碍，肌肉损伤，激素和内改变，在一个完善的模型系统中其如何作用需要被精细的解析，我们需要找到合适的方法来对分子和细胞水平的衰老进行准确测量，对组织和细胞类型的衰老进行定量，对组织细胞类型共有和特异性的机制进行区分，对诱发疾病的衰老改变进行鉴定。此外，模型还应能够整合其他协同因素如并发病症，这对于疾病预防，诊断治疗都大有裨益。目前大多数经典的致癌基因/抑癌基因肿瘤模型用的都是4-8周（相当于人15-20岁）的动物，不能很好的揭示上皮，免疫和基质细胞随着年龄增长所产生的的变化。随着年龄的增长，会积累很多突变，其中很多参与表观调控，而这些突变在年轻个体中很少。另外一些突变甚至从出生起就存在，但是不足以诱发肿瘤，因此，鉴定携带肿瘤相关突变的细胞的老化变化也十分必要。免疫系统抵抗力下降就会变得对疾病易感，对疫苗响应减弱。衰老意味着内在免疫和适应性免疫都会发生巨大改变，免疫群体也会产生变化，然而与年龄相关的免疫功能变化对癌症发展和治疗反应的临床意义尚不清楚。另一方面，目前许多衰老癌症小鼠模型都建立于无菌条件下，并没有暴露于外部因素，如饮食、致癌物、病毒、细菌或疫苗，而这些因素在人的一生中都会刺激免疫系统。衰老癌症模型在预测癌症疗法响应上具有极高价值。大多数化合物都是在年轻患者的临床试验中测试的，老年患者的药效动力学并不清楚。而分子分析显示，老年人的癌症和年轻人的有很大不同，如VEGF靶向治疗，老年人几乎很难获益。反过来，癌症和相关的药物治疗也会影响患者的衰老特征，衰老细胞也可以在肿瘤中积累，并可能促进肿瘤复发、转移和对治疗的抵抗，从这个角度来说，癌症治疗和抗衰老药的“组合拳”可能具有意想不到的效果。要实现以上目标，一个主要的挑战是如何在基因相同的近交系小鼠中建立与年龄相关的癌症的生物学复杂性和异质性的稳健模型。如我们最常用的C57BL/6小鼠品系就缺乏遗传多样性，这可能可以解释部分化疗药物的不佳效果。通过使用具有广泛肿瘤易感性表型变异的遗传多样性协同杂交/多样性远交系小鼠，我们可能会得到遗传背景影响衰老相关细胞过程的新见解，并有可能确定小鼠和人类之间共享的生化途径。通过分析与衰老相关的宿主和癌症行为变化，以及人类中可比的多组学数据，我们能够获得最具代表性的人类多样性模型，以研究特定的癌症行为。这些模型还将助力我们识别健康衰老与虚弱的遗传和基因组标记，制订指导疗法来改善老年癌症患者的临床结果。综上，文章概括了癌症和衰老领域的研究，阐述了目前癌症模型存在的一些局限性，并提出了可用于临床前研究及诊疗的新模型构建策略。原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.03.006
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