达拉非尼联合曲美替尼治疗晚期BRAF突变黑色素瘤病例回顾。
BRAF突变是恶性黑色素瘤最重要的突变之一，但BRAF突变黑色素瘤患者对于传统化疗不敏感，对于免疫治疗效果也不如野生型人群。BRAF突变黑色素瘤患者在临床中应该如何精准诊疗，克服用药的局限性呢？本期“少靶实战荟”带来了一例BRAF突变的IV期恶性黑色素瘤患者的全程诊疗经过。
该病例在入院后接受“左经胸左下肺叶切除术”，术后病理提示患者存在BRAF突变。随后给予患者达拉非尼+曲美替尼治疗，期间联合颅内放疗，截至2022年10月最后一次随访，共获得了长达30个月的无进展生存期（PFS）。该病例由安徽医科大学第一附属医院张逸寅教授提供，并邀请安徽医科大学第一附属医院顾康生教授进行点评。
病例简介
一、基本情况
基本信息：女性，50+岁。
主诉：2019年10月无明显诱因下出现咳嗽、咳痰，病情反复。2020年1月4日就诊于本院。
现病史：2017年9月出现无明显诱因咳嗽、咳痰，同年11月咳嗽、咳痰加重，伴胸闷、活动后加重。当地医院胸部CT∶右肺门占位考虑，膈内淋巴结肿大。
既往史：患者平素健康状况良好，否认肝炎、结核、疟疾病史，否认高血压、心脏病史，否认糖尿病、脑血管疾病、精神疾病史，否认外伤史，否认输血史，无食物、药物过敏史，无预防接种史。
个人史：否认特殊接触史，无吸烟饮酒史，已婚已育，否认家族性遗传病史，否认家族性肿瘤史。
辅助检查：
2020年1月4日CT检查：左肺下叶近肺门处一类圆形高密度影，较大截面约33mm×33mm，边界清晰。
图1.入院后CT检查结果
CT引导下左肺占位穿刺：（左下肺）支气管镜检查为恶性肿瘤，结合免疫组化标记，为恶性黑色素瘤。
免疫组化：P63（-）、CK5/6（-）、TTF-1（-）、Napsin-A（-）、Ki-67（热点区域70%，+）、Melan-A（+）、HMB45（+）、S-100（+）、CK（少数细胞弱+）、Vim（+）。
2020年1月14日PET-CT检查：1.左肺下叶肺门旁类圆形软组织肿块影，FDG代谢异常增高，考虑左下肺中央型肺癌；2.左肺气胸；3.右肺门淋巴结炎性反应；4.右肾囊肿。
图2.入院后PET-CT检查结果
皮肤检查：未见体表有黑痣样肿块。
二、治疗经过
1.手术治疗
手术：2020年3月2日患者在本院普胸外科全麻行“左经胸左下肺叶切除术”。
术后病理：（左下肺）肺叶切除标本，大小10×8×4cm，支气管切端直径1.2cm，沿支气管剪开，于肺实质内见一肿物，大小6×4×4cm，肿物切面灰褐；结合形态及免疫组化标记，符合黑色素瘤，鉴于肺内原发黑色素瘤极其罕见，该病例肿瘤位于外周肺，未见明确肿瘤支气管起源及支气管黏膜播散证据，建议结合临床病史及影像学资料综合考虑，支气管切缘未见肿瘤累及；（第5组淋巴结）0/1+；（第6组淋巴结）0/2+；（第7组淋巴结）0/7+；（第9组淋巴结）0/1+；（第10组淋巴结）1/3+；（第11组淋巴结）0/4+；（第12组淋巴结）0/2+。
免疫组化：KI-67（+，30%）、CKPAN（+/-）、S100（+）、HMB45（+）、MELANA（+）、SYN（-）、CGA（-）、CD56（-）、TTF1（-）。
分期和分子分型：原发灶不明型，IV期，2020年3月18日肿瘤组织基因检测显示BRAF V600突变。
2020年4月15日外院病理会诊：（左下肺）恶性黑色素瘤，需首先除外转移。免疫组化：A103-Red（+）、AE1/AE3-Red（-）、ALK-Tissue（-）、BAP1（+）、CK（-）、CK5/6（-）、HMB45-Red（+）、P16（-）、PNL2-Red（+）、S100-Red（+）、SOX10-Red（+）、TTF-1（-）、BRAF-Red（+）。
2020年4月27日本院PET-CT检查：左下肺恶性黑色素瘤术后伴右侧顶叶脑转移、纵隔多发淋巴结、左侧胸壁转移。
图3.2020年4月27日PET-CT检查
2.口服达拉非尼+曲美替尼靶向治疗
患者于2020年4月29日开始口服达拉非尼+曲美替尼，无明显不良反应。2020年6月5日复查MR结果显示，较2020年4月27日纵隔淋巴结及胸壁肿块几近消退，右侧颞顶叶病灶较前略缩小，疗效评价为部分缓解（PR）。
图4.2020年4月27日及2020年6月5日MR结果
3.双靶治疗+颅内放疗
患者继续口服达拉非尼+曲美替尼治疗，与患者家属沟通后，针对颅内病灶行全脑精确放疗30Gy*10f，根据复查影像学缩野至GTV增加照射20Gy/10f。2020年9月12日及2020年9月18日疗效评估为持续PR。
图5.2020年6月5日及2020年9月MR结果
患者持续使用达拉非尼+曲美替尼治疗，未见不良反应。于2021年1月22日至2022年10月17日，期间保持随访，疗效评估为持续PR。截至最后一次随访日期2022年10月17日，PFS达30个月。
图6.2020年4月27日及2022年10月17日胸部病灶MR结果
图7.2020年4月27日及2022年10月17日颅内病灶MR结果
★病例点评
恶性黑色素瘤来源于皮肤、黏膜、眼和中枢神经系统色素沉着区域的黑色素细胞，约占全部肿瘤的3%，是一种进展迅速，死亡率较高的恶性肿瘤。其中，BRAF突变黑色素瘤起病年龄早、预后差，已经成为晚期黑色素瘤患者预后独立的危险因素，并且40%~60%的晚期恶性黑色素瘤会发生脑转移。因此，高效的多学科诊疗（MDT）有助于明确疾病类型、制定最佳治疗方案。
近十余年来，随着精准医学的不断发展，黑色素瘤治疗也从过去的传统化疗转变为靶向、免疫精准治疗，患者的生存得到了极大改善。其中，检出BRAF V600突变的黑色素瘤患者，对BRAF抑制剂具有较好的应答，而基于丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的达拉非尼+曲美替尼双靶联合方案，已成为国内外BRAF突变黑色素瘤的优选推荐[2]。
2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上公布了COMBI-d和COMBI-v研究的5年随访数据，结果显示[3]，达拉非尼+曲美替尼联合治疗组患者的5年总生存（OS）率达34%，意味着1/3的BRAF突变转移性黑色素瘤患者通过达拉非尼+曲美替尼治疗可获得5年长期生存；5年PFS率达19%；达到完全缓解（CR）的患者5年OS率和PFS率分别为71%和49%。
2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，达拉非尼+曲美替尼治疗亚洲晚期BRAF V600突变黑素瘤患者的数据更新结果[4]显示，中国人群的客观缓解率（ORR）达71.7%，中位PFS为9.3个月，中位OS为21.1个月，进一步证实了达拉非尼+曲美替尼双靶联合治疗在中国晚期黑色素瘤患者中的疗效。
此外，正在进行的、非盲II期研究COMBI-MB评估了达拉非尼+曲美替尼对脑转移患者的疗效和安全性[5]。达拉非尼+曲美替尼组的76例患者中有44例[58%（95%CI 46%-69%）]经研究者评估为颅内缓解，达到主要研究终点，证实了双靶治疗对于脑转移患者具有确切的疗效。
上述病例为IV期（左下肺）恶性黑色素瘤术后伴右侧顶叶脑转移、纵隔多发淋巴结、左侧胸壁转移。该患者经过仔细的皮肤检查，未发现原发肿瘤，该病例肿瘤位于外周肺，未见明确肿瘤支气管起源及支气管黏膜播散证据。患者的基因检测结果显示具有BRAF突变，因此术后给予达拉非尼+曲美替尼治疗，并定期随访；期间接受颅内放疗，疗效评估为持续PR；截至最后随访时间2022年10月17日，PFS已达30个月。该病例提示，达拉非尼联合曲美替尼对原发灶不明型BRAF突变黑色素瘤脑转移患者具有确切的疗效，且患者在治疗期间无明显副反应，与COMBI-v研究中双靶较单靶可增效减毒的研究结果相印证。
达拉非尼+曲美替尼治疗方案在2020年12月已被纳入国家医保目录，为BRAF突变黑色素瘤这一人群带来了生存延长的同时，还保障了患者用药的可及性，提升了国内黑色素瘤的整体疗效，使黑色素瘤迈向慢病化管理成为可能，更是为广大中国患者带来了治疗福音。
肿瘤学博士,二级教授,主任医师,肿瘤学博士生导师，博士后合作导师
安徽医科大学第一附属医院肿瘤科主任，肿瘤学教研室主任，安徽省“江淮名医”
中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专家委员会委员
中国医师协会肿瘤医师分会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事
中国抗癌协会化疗专业委员会常委
中国抗癌协会分子靶向专业委员会常委
CSCO肝癌、结直肠癌、胆道肿瘤、恶性黑色素瘤、罕见肿瘤专业委员会常委
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员
国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专委会委员
中国抗癌协会肺癌、淋巴瘤、肿瘤药物临床研究专委会委员
中国老年医学会肿瘤分会委员
长三角肿瘤专科联盟副会长
安徽省肿瘤内科学会主任委员
安徽省抗癌协会副理事长
安徽省肿瘤学会副主任委员
任职于安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科
博士，副主任医师，副教授，硕士生导师
安徽省第一届卫生健康骨干人才
安徽省医学会肿瘤内科学分会青委会副主任委员
CSCO恶性黑色素瘤专家委员会委员
中国抗癌协会整合肿瘤肾脏病学专业委员会委员
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业青年委员会委员
获安徽省科学技术进步二等奖1项（排名第2）
参考文献：
[1]Siegel RL,Miller KD,Fuchs HE,Jemal A.Cancer Statistics,2021.CA Cancer J Clin.2021 Jan;71(1):7-33.doi:10.3322/caac.21654.Epub 2021 Jan 12.Erratum in:CA Cancer J Clin.2021 Jul;71(4):359.PMID:33433946.
[2]中国临床肿瘤学会（CSCO）指南工作委员会.黑色素瘤诊疗指南2020.人民卫生出版社.
[3]Robert C,et al.Five-Year Outcomes with Dabrafenib plus Trametinib in Metastatic Melanoma.N Engl J Med.2019 Aug 15;381(7):626-636.
[4]Chinese subgroup results from an open-label,phase IIa study of dabrafenib plus trametinib in Asian patients with advanced BRAF V600-mutant melanoma(NCT02083354).2020 ESMO.
[5]Davies MA,et al.ASCO 2017[abstract 9506].