胆红素是哺乳动物血红素分解代谢的最终产物，其血清浓度通常较低（<1 mg/dL），当其超过正常的水平即可出现高胆红素血症或黄疸。黄疸被认为会对感觉、运动和认知系统造成损害，特别是对早期发育的大脑。与此同时，胆红素也被视为是一种内源性抗氧化剂，可能在氧化应激相关的疾病起到保护作用，如心血管疾病，甚至癌症。临床数据显示，黄疸与缺血性脑损伤密切相关，血清胆红素浓度高的缺血性脑损伤患者似乎表现出更严重的神经系统症状【1】。同时，累及小脑和脑干等椎-基底动脉系统的缺血性病变可引起急性听力损失和眩晕等临床表现，导致大量患者罹患听觉与平衡功能残障【2】。既往研究主流观点认为缺血性脑损伤机制主要在于兴奋性突触传递被激活，介导了神经元损伤【3】。诸多拮抗兴奋性突触传递、如NMDA受体的小分子化合物应运而生，但是它们在临床实验阶段均未能展现治疗作用，提示尚存在其他重要致病机制。胆红素在缺血性脑损伤中的作用有待探索。2023年3月14日，上海交通大学医学院附属第六人民医院耳鼻咽喉头颈外科殷善开/时海波教授课题组等在Neuron在线发表了题为 Bilirubin gates the TRPM2 channel as a direct agonist to exacerbate ischemic brain damage 的研究论文。该项工作中，研究人员从探究临床现象出发，首次揭示内源性代谢产物胆红素其实是一种弥散性神经递质（Volume Transmitter），通过弥散传输（Volume Transmission）方式从细胞外直接激活TRPM2通道，在缺血性脑损伤发生发展中扮演重要角色。与经典的突触传递不同，弥散传递是一种相对较慢、但效应却更广泛的信息传输方式。业已发现，多种弥散型神经递质，如NO、多巴胺、乃至谷氨酸等在诸多病理生理过程中扮演重要角色【4】。该研究团队首次揭示，胆红素是一种广泛存在、内源性的弥散性神经递质。该团队既往在胆红素神经毒性研究工作中曾经发现，胆红素不仅通过增强兴奋性突触递质释放导致神经元超兴奋，而且可调控P/Q型钙通道、电压门控性钠离子通道（VGCC）和环核苷酸门控通道（HCN-1）的开放引起神经毒性损伤。更为重要的是，胆红素还能增强酸敏感离子通道（ASICs）的活性加剧高胆红素血症的神经损伤效果，揭示了黄疸合并酸中毒新生儿更易出现中枢损伤的分子机制【5】。在本项研究中，该团队首先对缺血性脑损伤患者的临床资料进行了回顾性研究，发现缺血性脑损伤显著增加了胆红素浓度，并且脑损伤后、而非损伤前的血清胆红素浓度与脑损伤体积呈现显著的相关性，随即开展了相关机制研究。TRPM2通道作为一种高通透Ca2+的非选择性阳离子通道在脑组织内具有丰富的表达，已有研究表明TRPM2通道可在缺血性脑损伤中发挥了重要的作用【6】。针对缺血性脑损伤后胆红素浓度升高的病理作用和机制，该研究团队利用局灶性脑缺血动物模型（tMCAO）和离体脑片开展了相关实验，发现：胆红素及其衍生物可以通过一种全新的、有别于传统的途径直接激活TRPM2通道；TRPM2通道跨膜区域的氨基酸D1069（小鼠对应的位点是D1066）是胆红素结合并产生激活作用的关键位点，在D1066A点突变基因小鼠中，胆红素不再具有明显的神经元兴奋毒性作用；此外，胆红素结合于TRPM2跨膜区的口袋状结构域直接激活通道，靶向胆红素和TRPM2通道结合位点D1069的小分子化合物A23，可以有效拮抗此兴奋毒性。该项目组首次提出胆红素作为一种弥散型神经递质激活TRPM2通道导致神经元超兴奋，驱动Ca2+经TRPM2通道流入胞内激活Ca2+依赖的细胞死亡途径，最终触发并加剧缺血性脑损伤。这一创新概念的提出不仅完善了缺血性脑损伤的发生发展机制，而且加深了对胆红素这一代谢产物病理生理作用的理解，为治疗缺血性脑损伤及黄疸相关神经毒性提供了全新方向。图片改自【Liu HW, et al. Neuron 2023 Mar 8;S0896-6273(23)00126-5】上海市第六人民医院耳鼻咽喉头颈外科博士研究生刘汉玮、巩丽娜和博士后赖轲为论文的共同第一作者，殷善开、Lu-Yang Wang、时海波教授为论文的通讯作者。https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.02.022制版人：十一
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3.Paget-Blanc V, Pfeffer ME, Pronot M, Lapios P, Angelo MF, Walle R, Cordelières FP, Levet F, Claverol S, Lacomme S, Petrel M, Martin C, Pitard V, De Smedt Peyrusse V, Biederer T, Perrais D, Trifilieff P, Herzog E. A synaptomic analysis reveals dopamine hub synapses in the mouse striatum. Nat Commun. 2022 Jun 3;13(1):3102.
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