日期：
2023-03-29 17:24:45
来源：BioArt收集 编辑：一只鱼
在人的一生中，造血干细胞 （HSC ）会持续性地再生血细胞，为了维持其功能，HSC需要保持蛋白质内稳态 的平衡，但是，HSC如何清除错误折叠蛋白仍不清楚。 2023年3月21日，来自美国加州大学圣地亚哥分校的Robert A.J. Signer 研究团队在Cell Stem Cell Hematopoietic stem cells preferentially traffic misfolded proteins to aggresomes and depend on aggrephagy to maintain protein homeostasis 与其他主要利用蛋白酶体降解错误折叠蛋白的细胞不同，HSC主要将错误折叠蛋白运到聚集体中，并通过聚集体自噬来维持蛋白内稳态，敲除Bag3会抑制HSC中聚集体的形成，导致蛋白质聚集体累积，促进髓系分化，降低自我更新能力，HSC的衰老与聚集体的丢失和自噬活性的降低相关 。 蛋白降解是蛋白质内稳态不可或缺的一环，为了研究HSC的蛋白降解过程，研究人员检测了HSC的蛋白酶活性，发现HSC和多能祖细胞（MPP）的蛋白酶活性显著低于其他祖细胞 ，包括共同髓系祖细胞（CMP）、粒细胞-巨噬细胞祖细胞（GMP）、巨核红细胞祖细胞（MEP）和共同淋巴系祖细胞（CLP），这一现象使得他们猜测HSC可能是利用其他的通路来降解错误折叠蛋白。 巨自噬（后文中简称自噬 ）是包括蛋白在内的大分子和细胞器通过溶酶体降解的过程，他们首先利用CAG-RFP-EGFP-LC3小鼠来检测自噬活性，LC3是一个细胞质蛋白，当被脂质化修饰时会定位到自噬小体表面，他们检测了每群细胞中RFP+ 细胞的比例，结果发现在稳定状态下HSC就具有异乎寻常的高自噬活性 。 那么自噬活性的差异是否会反应HSC的异质性呢？于是他们将RFP+ EGFP+ 、RFP+ EGFP- 或RFP- EGFP- 细胞移植到致死剂量辐射的小鼠骨髓中，发现接受了这3种HSC亚型抑制的小鼠并没有明显的差异，说明每个亚型都包含真正的HSC。 但是如果自噬对于HSC功能是不可或缺的，那么为什么没有自噬活性的RFP- EGFP- HSC依然具有正常功能呢？于是他们评估了供体来源的HSC的自噬活性，有趣的是，HSC的自噬活性并不是固定的，HSC可以在不同的自噬状态之间动态转换，而具有高自噬活性的HSC更静息态 。 接下来，他们检测了蛋白酶抑制剂处理小鼠和自噬缺陷小鼠（Atg5-/- ）的HSC中错误折叠和未折叠蛋白丰度，令人惊讶的是，蛋白酶抑制剂处理或自噬缺陷都不会导致HSC中错误折叠和未折叠蛋白丰度增加，但是当二者同时被抑制时，HSC中错误折叠和未折叠蛋白丰度显著增加，因此，蛋白酶体和自噬之间的互作维持HSC的蛋白内稳态 。 随后，他们检测了衰老的HSC和年轻的HSC的蛋白降解活性，发现HSC衰老与自噬活性降低和蛋白酶体活性升高相关 。 然后他们同时抑制蛋白酶体和自噬后对HSC进行RNA测序，发现上调最明显的基因是Hspb8 ，该基因编码一个小热激蛋白B8，该蛋白是Bag3-Hspb8-Hsp70-CHIP复合物的一员，该复合物促进损伤蛋白和错误折叠蛋白转运到聚集体中。聚集体是核周的一种包涵体结构，内有错误折叠蛋白和蛋白聚集体，也是一种选择性自噬——聚集体自噬的经典底物。他们发现HSC会倾向于将错误折叠蛋白转运到聚集体中，该过程依赖于Bag3，并且HSC倾向于利用自噬来降解蛋白聚集体，维持蛋白内稳态，Bag3-/- 的HSC更倾向于分化成髓系细胞，其自我更新活性降低 。 这种髓系偏好的分化和自我更新活性的降低很类似HSC衰老的表型，并且蛋白稳态的失衡也是衰老的标志之一，于是他们检测了衰老的HSC中的聚集体，发现衰老的HSC中几乎不存在聚集体，因此，衰老与HSC中聚集体的丢失相关 。 总的来说，这项研究发现HSC倾向于将错误折叠蛋白运送到聚集体中通过聚集体自噬降解，抑制聚集体形成会促进HSC的髓系分化，降低其自我更新能力，并且HSC的衰老与聚集体的丢失和自噬活性降低相关 ，为未来将衰老的HSC年轻化提供了一定的理论基础。 https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.02.010 制版人：十一
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