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嵌合抗原受体（CAR）是一种可以重新编程 T 细胞和其他免疫效应细胞特异性和功能的合成抗原受体。CAR T细胞疗法是通过从患者身上分离T细胞并将编码CAR的基因整合到其中来实现的。靶向B细胞标志物CD19的CAR 已在复发性和难治性B细胞白血病和淋巴瘤患者中有了显著的临床疗效。CD19 CAR疗法已成为癌症免疫疗法的范例，并可适用于攻克其他癌症。当今CAR T细胞疗法开发中的一个挑战是确定目标分子上的最佳结合位点（表位）和校准CAR的单链抗体scFv（结合物）部分的亲和力。近日，来自康奈尔大学Joel R. Meyerson团队和MSKCC中心的Michel Sadelain团队联合在Science Immunology发表了最新研究，题为：CD19 CAR antigen engagement mechanisms and affinity tuning（第一作者 Changhao He 博士）。研究通过结构和功能解析了CD19-CAR抗原亲和调控。在这项研究中，作者研究了靶向CD19的两种不同CAR 结合物的抗原结合机制，包括用于四种美国FDA 批准的 CAR设计（Kymriah、Yescarta、Tecartus、Breyanzi）的结合物FMC63，以及最初在纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）进行CD19 CAR临床试验中使用的结合物SJ25C1。作者首先用冷冻电子显微镜（cryo-EM）解析了两种结合物与CD19的复合物结构，并确认了介导结合物-抗原相互作用的残基。然后，作者使用这些结构进行了分子动力学（MD）模拟来设计了一系列具有不同CD19亲和力的结合物突变体，并使用表面等离子体共振 (SPR) 测量了它们的亲和力。最后，作者选择了一部分结合物突变体并将它们整合到新的CAR中，生成CAR T细胞来比较它们的癌细胞杀伤性能。作者发现新的拥有不同亲和力的CAR T细胞需要不同的抗原密度来触发细胞溶解，并且它们在接触肿瘤细胞时促进吞噬现象（trogocytosis）的倾向上也有所不同。作者还将FMC63-CD19和SJ25C1-CD19复合物结构与已知的抗体B43-CD19和coltuximab-CD19复合物结构进行了比较。值得注意的是，所有四种不同的结合物都识别CD19上的相似结合位点，凸显了制造针对抗原上不同位点的免疫球蛋白结合物的普遍挑战，并突出了使用结构和计算方法微调已知结合物亲和力的价值。总之，作者展示了一种可以合理设计CAR结合物来调节CAR抗原敏感性的方法。调节亲和力旨在让CAR-T细胞定位高抗原密度的肿瘤细胞的同时避免识别低抗原密度的健康细胞，或者在肿瘤细胞表达低抗原密度时最大化抗原检测和CAR-T细胞活化的能力。因此，作者认为该策略将在优化新的和现有的CAR方面具有广泛的用途，并可能替代现有方法例如筛选大量可能在其表位多样性和亲和力范围方面未知的结合物。原文链接：
http://doi.org/10.1126/sciimmunol.adf1426
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