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打破认知！
20世纪90年代，研究人员发现了BRCA1和BRCA2是遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征的致病基因。除了推进基因检测的发展，基于这个基因致病变异相关的同源重组修复缺陷机制，研究人员开发出聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂。随着BRCA1和BRCA2致病变异陆续在前列腺癌和胰腺癌患者中被发现，以及PARP抑制剂对这类癌症的良好效果，BRCA1和BRCA2的应用边界逐渐拓宽。
近日，一项大型病例对照研究发现，与BRCA1和BRCA2致病变异相关的癌症类型远超既往分析确定的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌，BRCA1和BRCA2基因检测可能有更广泛的临床相关性，结果发表于JAMA Oncology。
论文首页截图
BRCA1/2突变还与胆道癌、
食管癌、胃癌风险增加3-16倍相关！
研究人员利用日本全国生物样本库，对63828名患者（平均年龄64岁，42%为女性）和37086名对照参与者进行了一项针对14种常见癌症类型的大规模测序研究。研究估计了每种癌症类型的风险，并确定了与致病变异携带者状态相关的临床特征，同时还调查了家族病史在检测致病变异患者中的效用。
1.胆道癌
令人惊讶的是，BRCA1致病突变使胆道癌发生风险竟飙升高达16倍（OR，17.4；95%CI，5.8-51.9）！
胆道癌患者的BRCA1致病变异携带率为1.1%。根据亲属中报告癌症的增加，致病变异在患有胆道癌携带者中富集。
BRCA1和BRCA2致病突变与14种癌症类型风险的相关性
14种癌症类型和对照中BRCA1和BRCA2致病突变的频率
根据7种癌症类型的家族史分析患者BRCA1或BRCA2联合携带频率
BRCA1致病变异的携带者85岁时胆道癌的累积风险为11.2%（95%CI，−1.1%～22.1%）
胆管癌的绝对风险估计
2.食管癌
BRCA2致病突变则与食管癌发生风险上升接近5倍显著相关（OR，5.6；95%CI，2.9-11.0）。
患者的BRCA2致病变异携带率0.7%。
BRCA2致病变异的携带者85岁时食管癌的累积风险为5.2%（95%CI，1.7%-8.5%)。
食管癌的绝对风险估计
3.胃癌
BRCA1（OR，5.2；95%CI，2.6-10.5）和BRCA2（OR，4.7；95%CI，3.1-7.1）致病突变将胃癌发生风险分别提升了4倍。胃癌患者的BRCA1和BRCA2致病突变携带率分别为0.3%和0.9%。
BRCA1致病变异的携带者85岁时胃癌的累积风险为21.3%（95%CI，6.9%-33.4%），BRCA2则为19.3%（95%CI，11.9%-26.0%）
胃癌的绝对风险估计
4.乳腺癌
BRCA1（OR，16.1；95%CI，7.1-36.7）和BRCA2（OR，10.9；95%CI，7.0-17.1）致病突变分别将女性乳腺癌风险提升了15倍和10倍。BRCA2更是将男性乳腺癌发生风险急剧拉升到68倍（OR，67.9；95%CI，19.2-239.8）！
男性乳腺癌患者致病变异BRCA2的携带率很高（18.9%），但BRCA1的携带率并不高（1.89%）。女性乳腺癌患者的BRCA1和BRCA2致病突变携带率则分别为1.3%和2.5%。根据亲属中报告癌症的增加，致病突变在患有女性乳腺癌携带患者中富集。
对于致病突变携带者85岁时的累积风险，乳腺癌在BRCA1和BRCA2中皆“名列榜首”，其中BRCA1为72.5%（95%CI，20.4%-90.5%），BRCA2为58.3%（95%CI，38.3%-71.9%），意味着过半的致病突变携带者，都会在85岁前罹患乳腺癌。
乳腺癌的绝对风险估计
5.卵巢癌
BRCA1（OR，75.6；95%CI，31.6-180.6）和BRCA2（OR，11.3；95%CI，5.6-23.0）致病突变分别将卵巢癌发生风险升高了75倍和11倍。
携带频率除了乳腺癌，其次就是卵巢癌患者（BRCA1，4.86%；BRCA2，3.42%）。根据亲属中报告癌症的增加，致病变异在患有女性卵巢癌携带患者中富集。
携带BRCA1致病变异，85岁时其卵巢癌累积风险为65.6%（95%CI，12.8%-86.4%），BRCA2则为14.8%（95%CI，4.6%-23.9%）。
卵巢癌的绝对风险估计
6.前列腺癌
前列腺癌风险增加主要与BRCA2致病突变相关，风险升高了3倍（OR，4.0；95%CI，2.5-6.5）。
患者的BRCA2致病变异携带率0.7%。
BRCA2致病变异的携带者85岁时前列腺癌的累积风险为24.5%（95%CI，6.9%-38.8%），高居“BRCA2榜”榜二，仅在乳腺癌之后。
前列腺癌的绝对风险估计
7.胰腺癌
BRCA1（OR，12.6；95%CI，3.7-42.8）和BRCA2（OR，10.7；95%CI，5.1-22.6）致病突变将胃癌发生风险分别提升了12倍和10倍。
胰腺癌患者的BRCA1和BRCA2致病突变携带率分别为0.7%和2.3%。
BRCA1致病变异的携带者85岁时胃癌的累积风险为16.0%（95%CI，−3.9%～32.1%），BRCA2则为13.7%（95%CI，3.7%-22.8%）。
胰腺癌的绝对风险估计
研究还发现4128例患者（6.3%）出现了一种以上的癌症。随着患癌类型的增加，两种致病突变的携带率均呈上升趋势：BRCA1致病变异的携带频率为1种癌0.44%，2种癌0.85%，3种癌0.69%；在BRCA2中则分别为0.97%、1.40%和1.74%。
14种癌症中，确诊多种癌症患者的致病突变携带率
这项大规模病例对照研究结果表明，BRCA1和BRCA2的致病突变与多达7种癌症类型风险相关。其中，BRCA1致病突变与5种癌症类型——卵巢癌，女性乳腺癌，胆道癌，胃癌和胰腺癌；BRCA2致病突变则与7种癌症类型——女性乳腺癌，胃癌，卵巢癌，男性乳腺癌，胰腺癌，前列腺癌和食管癌的风险增加有关。
由此可见，与BRCA1和BRCA2致病变异相关的癌症类型可能比先前对主要欧洲人种队列分析所确定的范围更广。这些风险关联的发现，以及对与癌症家族史和临床表型关联的分析，或会拓宽甚至改写每种癌症类型的基因检测、治疗方案和PARP抑制剂的应用指南。
PARP抑制剂是基于BRCA1和BRCA2中与致病变异相关的同源重组修复缺陷的机制开发的。PARP抑制剂现已被发现在致病变异富集的前列腺癌和胰腺癌中也具有治疗效果。研究人员认，为BRCA1和BRCA2基因检测应该扩大，但具体需要扩大到什么范围则还需要进一步的研究。若针对本研究发现的这三种癌症类型（胆道癌、食管癌、胃癌）的PARP抑制剂临床试验能证实其临床效用，那么这种扩大的必要性将会大大增加。
拓展：除了“明星”突变BRCA1/2，
这种基因突变同样值得警惕！
林奇综合征（LS）是一种常染色体显性遗传肿瘤综合征，由4个错配修复基因（MMR）之一发生胚系变异，或上皮细胞黏附分子（EPCAM）基因缺失导致MSH2表达缺失引起。
相较于正常人群，LS患者罹患结直肠癌（52%～82%vs.5.5%）、子宫内膜癌（16%～60%vs.2.7%）和其他包括胃癌和卵巢癌等癌症的风险明显升高。其中，LS约占所有结直肠癌患者的2%~4%，是最常见的遗传性结直肠癌综合征。
图源：Dana-Farber Cancer Institute
国外的研究统计发现LS在人群中的发病率高达1/279，表明该疾病是一种常见的遗传性肿瘤易感综合征[3]，但它远未得到与遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征相当的关注。目前所有LS的患者中知道明确诊断的不超过1.2%，错失了早期诊断LS，然后进行严格的癌症监测和/或预防性手术，以防止LS相关癌症发生和死亡的机会[4]。
LS既往的识别与诊断主要依赖于家族史。国际上通用的Amsterdam诊断标准要求家系中需有3例以上确诊的LS相关肿瘤患者，但该标准在国内应用有一定的局限性，因此我国遗传性大肠癌协作组基于本国国情和研究结果，提出了中国人群林奇综合征家系标准用于临床诊断[5]。
中国人LS家系标准为家系中有≥2例组织病理学明确诊断的结直肠癌患者，其中2例为父母与子女或同胞兄弟姐妹的关系（一级血亲），并且符合以下任一条件：（1）≥1例为多发性结直肠癌患者（包括腺瘤）；（2）≥1例结直肠癌发病年龄＜50岁；（3）家系中≥1例患LS相关肠外恶性肿瘤（包括胃癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管和肾盂癌、卵巢癌和肝胆系统癌）。
凡是符合以上标准的患者，均应进行LS相关的基因筛检，并针对致病突变携带类型进行针对性随访监控。
图源：中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识
参考文献：
[1]Momozawa Y,et al.Expansion of Cancer Risk Profile for BRCA1 and BRCA2 Pathogenic Variants.JAMA Oncol.2022 Jun 1;8(6):871-878.doi:10.1001/jamaoncol.2022.0476.PMID:35420638;PMCID:PMC9011177.
[2]https://www.medscape.com/viewarticle/976993?src=
[3]Win,Aung Ko,et al.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.(2017):404-412.
[4]Hampel H,de la Chapelle A.The search for unaffected individuals with Lynch syndrome:do the ends justify the means?Cancer Prev Res(Phila).2011 Jan;4(1):1-5.doi:10.1158/1940-6207.CAPR-10-0345.PMID:21205737;PMCID:PMC3076593.
[5]中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识(2021年版)(4)——家族遗传性结直肠癌[J].中国肿瘤临床,2022,49(01):1-5
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