*仅供医学专业人士阅读参考

实现长生存后，临床要如何进行ALK阳性NSCLC慢病化管理？

肺癌是我国第一大癌症，分为非小细胞肺癌（NSCLC）与小细胞肺癌（SCLC），NSCLC约占85%^[1]。在所有NSCLC患者中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因突变者约占2%-7%^[2，3]。近10年来，随着人们对肺癌分子生物学的深入了解以及靶向药物的开发，靶向治疗已经全面改变了ALK阳性NSCLC的治疗格局。克唑替尼作为全球首个上市的ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在这之中发挥出了重要作用。

美国临床肿瘤学会（ASCO）年会可谓是全球最大的肿瘤学术盛会，被认为是肿瘤治疗的“风向标”，每年均可为肿瘤治疗带来全新的治疗理念和手段。今年ASCO年会在美国时间6月4日-8日以线上、线下相结合的形式召开，借此机会，“医学界”特别邀请广州医科大学附属第一医院周承志教授、中山大学肿瘤防治中心黄岩教授以及南方医科大学第三附属医院关小倩教授结合今年ASCO相关内容，对目前ALK阳性晚期NSCLC临床诊疗进行讨论分析。

靶向治疗铸就ALK阳性晚期NSCLC长生存

2009年，IPASS研究^[4]拉开了肺癌靶向治疗的序幕，并为晚期NSCLC的治疗格局带来颠覆性的改变，极大地提高了患者的生存获益。在这之中，ALK阳性晚期NSCLC患者在接受靶向治疗后获益尤为显著，ALK突变也因此被冠以“钻石突变”之名。近年来ALK-TKI的研发和临床应用取得了较大的突破，ALK阳性晚期NSCLC患者的客观缓解率（ORR）与无进展生存时间（PFS）^[5]，均得到进一步提升。

对此，周承志教授说到，关于ALK阳性NSCLC靶向治疗最早的经典研究便是PROFILE 1014研究^[6，7]。该研究显示，与化疗相比，克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC能够显著延长患者中位PFS与总生存期（OS），并开启了ALK阳性NSCLC靶向治疗的大门，这对于ALK阳性NSCLC靶向治疗具有里程碑意义。

在此之后，随着更多ALK-TKI的出现，越来越多的ALK阳性晚期NSCLC患者通过接受靶向治疗获得了长生存。根据2021 ASCO年会公布的J-ALEX研究68个月（5.6年）随访数据^[8]显示，接受克唑替尼治疗的对照组患者，其中位OS与接受阿来替尼治疗的患者并无明显差异（阿来替尼组中位OS：68.6个月；克唑替尼组中位OS：68.0个月），两组患者五年OS率亦无明显差异（阿来替尼组五年OS率：60.85%；克唑替尼组五年OS率：64.11%）。

不仅如此，今年ASCO年会公布的一项真实世界研究显示，ALK阳性晚期NSCLC患者一线接受克唑替尼后，序贯不同治疗方案，中位OS可达60.4个月（95%CI 54.0-85.5）。而此前多项真实世界研究或回顾性研究显示，克唑替尼序贯第二代ALK-TKI的治疗方案，可为患者带来85个月以上的中位OS^[9-11]。

随后，周承志教授强调，对于5年OS率超过50%的疾病即可将之视为一种“慢性病”。上述研究不仅证实了ALK突变确实可称之为“钻石突变”，也使ALK阳性NSCLC有望成为第一个实现“慢病化”的肺癌亚型。因此，肿瘤临床工作者在治疗ALK阳性晚期NSCLC时，必须让该类患者用上靶向药物，同时做好全程管理，争取使患者获得最好的生存。

未来ALK阳性NSCLC将愈发精准

今年ASCO年会中，一项国内学者进行的研究^[12]显示，在接受克唑替尼治疗的患者中，仅存在单一ALK融合类型的患者，其中位PFS优于存在多重ALK融合的患者（13.8个月 vs. 8.4个月，P=0.008），EML4-ALK融合类型患者中位PFS优于非EML4-ALK融合类型患者（18.2个月 vs. 8.5个月，P=0.035）。

黄岩教授指出，随着医学不断地发展、进步，越来越多ALK罕见突变将被人们所发现，不同突变类型患者在接受靶向治疗时所产生的疗效有所不同。对于不同罕见突变类型的患者，更适合接受怎样的治疗，目前仍缺乏高级别证据。但可以肯定的是，对于ALK阳性NSCLC的治疗必然是向愈加精准的方向迈进。

另外相关研究显示，接受不同ALK-TKI治疗的患者，可产生不同新型突变进而导致耐药^[13]。今年ASCO年会上，有学者在病例讨论环节中指出，“每款ALK-TKI所覆盖的ALK突变图谱有所不同，但目前尚缺乏基于不同突变或耐药机制使用药物的证据”。

关小倩教授表示，虽然靶向治疗可为患者带来很好的生存获益，但不可避免会面临治疗耐药问题，因此耐药机制始终都是临床所关心的重点问题之一。目前，临床对于一、二代ALK-TKI耐药机制已有相对深入的认知，接受一线一代TKI克唑替尼治疗而产生的耐药，可以通过序贯后代ALK-TKI解决，接受一线二代ALK-TKI耐药，部分可以通过三代ALK-TKI解决，而三代ALK-TKI一线治疗耐药机制尚不明确，期待后续研究解决这一问题。只有解决了耐药问题，才能让ALK阳性NSCLC患者真正实现精准治疗。

周承志教授亦强调，ALK阳性NSCLC耐药机制某些时候可形成“闭环”，部分患者出现耐药后通过接受先前药物“再挑战”治疗，仍有可能获得一定疗效。未来如何通过动态的基因检测精准发现此类人群，为其创造出又一治疗窗口，将靶向治疗的疗效发挥到极致非常重要。

优质的治疗方案不能只考虑临床疗效

在为患者提供精准治疗的基础上，如何为患者制定合理的综合治疗方案同样非常重要。关小倩教授表示，目前多数ALK-TKI均具有很好的可及性，但值得关注的是，对于ALK阳性NSCLC而言，尤其在ALK-TKI治疗耐药后，化疗联合抗血管生成治疗不失为一种治疗选择。

随后关小倩教授为我们分享了一例病例，患者在一线应用克唑替尼治疗11个月后，出现了耐药，此时其它靶向药物并不可及，故在克唑替尼基础上，给予患者针对性的局部治疗。遗憾的是，半年后患者再次出现耐药，于是给予患者含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗，出乎意料的是，患者获得了18个月的PFS，这也是患者治疗期间最长的PFS。可以看出ALK-TKI耐药后，化疗联合抗血管治疗方案，亦具有延长患者生存的潜力。

此外，优质的治疗方案，不仅要考虑为患者争取更长生存，还要综合考虑患者治疗期间的治疗安全性、耐受性，不同治疗药物之间的相互作用，以及患者的经济负担。

对此，黄岩教授也表示，目前多数ALK-TKI均已被医保覆盖，克唑替尼更是已进入国内10余年，临床医生对其有较为丰富应用经验。未来随着更多药物被纳入医保，相信无论在靶向序贯治疗还是多种综合治疗方案，将有更大的探讨空间。

专家简介

周承志 教授

主任医师，博士生导师

广州医科大学附属第一医院广州呼吸健康研究院，国家呼吸医学中心临床管理部副主任，呼吸与危重症学科副主任，呼吸五区（肿瘤一区）主任，肿瘤中心主任助理。

在国际上率先提出“重症肺癌”的概念，并提出了“癌肺同治”“ PS评分具有可逆性和波动性”“抗肿瘤药物升降级”的肺癌全程管理理念。

学术任职：

中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长

中国医师协会呼吸分会肺癌工作组委员

中国呼吸肿瘤协作组（CROC）秘书长兼青委副主委

中国临床肿瘤学会（CSCO）青委及患教委员会委员

广东省胸部肿瘤疾病学会肿瘤危重症专委会主任委员

广东省精准医学应用学会肺癌分会主任委员

广东省医学会呼吸病学分会肺癌学组副组长

广东省医学会肺部肿瘤学分会副主委

广东省医师协会肿瘤内科分会副主委

专家简介

黄岩 教授

博士，中山大学肿瘤防治中心内科主任医师，博士生导师

社会兼职：

广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会主任委员

广东省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

广东省临床医学学会精准医疗专业委员会副主任委员

中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常务委员

CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常务委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员

专家简介

关小倩 教授

主任医师

南方医科大学第三附属医院肿瘤科主任

质量管理与评价科主任医务部主任

广州抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

广东省医学教育协会肿瘤学专业副主任委员

广东省医学会肿瘤内科学分会常务委员

广东省抗癌协会肉瘤专业委员会常务委员

广东省女医师协会消化道肿瘤委员会常务委员

中国抗癌协会肉瘤专业委员会放化疗学组委员

广东省医学教育协会医院质量管理委员会副主任委员

广东省医院协会病案管理专业委员会常务委员

广东省医院协会医院质量管理专业委员会常务委员

广东省药学会医药政策管理专委会常务委员

广东省女医师协会医疗管理专业委员会常务委员

广州市病历质量控制中心专家委员会顾问

参考文献：

[1] 洪少东，张力. 肺癌靶向治疗新进展及展望［J］. 中国癌症杂志, 2020, 30(10): 733-743.

[2] KRIS M G, JOHNSON B E, BERRY L D, et al. Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs［J］. JAMA, 2014, 311(19): 1998-2006.

[3] Miyanaga A,Shimizu K,Noro R,et al.Activity of EGFRtyrosine kinase and ALK inhibitors for EML4-ALK-rearranged non-smallcell lung cancer harbored coexisting EGFR mutation[J].BMC Cancer 2013,13:262.

[4] Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J]. N Engl J Med. 2009, 361(10):947-57.

[5] 中国非小细胞肺癌ALK检测模式真实世界多中心研究专家组,中华医学会病理学分会分子病理学组.中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识[J].中华病理学杂志,2019,48(12):913-920.

[6] Solomon BJ, Mok T, Wu YL, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer[J]. N Engl J Med. 2014, 371(23):2167-77.

[7] Solomon BJ, Kim DW, Wu YL, et al. Final Overall Survival Analysis From a Study Comparing First-Line Crizotinib Versus Chemotherapy in ALK-Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018, 36(22):2251-2258.

[8] Hiroshige Y， Toyoaki H， Hiroshi N， et al. Final OS analysis from the phase III j-alex study of alectinib (ALC) versus crizotinib (CRZ) in Japanese ALK-inhibitor naïve ALK-positive non-small cell lung cancer (ALK+ NSCLC) ASCO 2021 Abstract 9022.

[9] Duruisseaux M, Besse B, Cadranel J, et al. Overall survival with crizotinib and next-generation ALK inhibitors in ALK-positive non-small-cell lung cancer (IFCT-1302 CLINALK): a French nationwide cohort retrospective study[J]. Oncotarget. 2017, 8(13):21903-21917.

[10] Watanabe S,Yamanaka T,Ito K,et al.The sequential therapy of crizotinib followed by alectinib:Real world data of 840 patients with NSCLC harboring ALK-rearrangement (WJOG9516L)[EB/OL].WCLC 2019,abstract OA02.06.

[11] Pacheco JM,Gao D,Smith D,et al.Natural History and Factors Associated with Overall Survival in Stage Ⅳ ALK-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer[J].J Thorac Oncol,2019,14(4):691-700.

[12] Xinliang Zhou, Liyuan He, Zhisong Fan, et al. ALK fusion typing and response to crizotinib in ALK+ lung cancer-naive patients. 2022 ASCO, Abstract e21008.

[13] Lin YT, Chiang CL, Hung JY, et al. Resistance profiles of anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors in advanced non-small-cell lung cancer: a multicenter study using targeted next-generation sequencing[J]. Eur J Cancer. 2021, 156:1-11.

*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点