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追踪大会热点，解析最新研究进展。

一年一度的SABCS大会于2022年12月10日完美落幕，本次大会公布一系列重磅临床研究数据，ADC药物再次霸屏SABCS。在大会第二天的“口头汇报”环节，T-DXd的两项重磅Ⅲ期研究DESTINY-Breast02（DB02）、DESTINY-Breast03（DB03）先后发布最新研究数据。进一步夯实T-DXd在HER2阳性乳腺癌的治疗地位，并且为二线治疗进展后的临床决策提供一定用药信息参考^[1,2]。值此契机，医学界肿瘤频道有幸邀请到潘跃银教授接受专访，深入解读相关研究进展，阐述其对HER2阳性晚期乳腺癌临床实践的影响。

Q1：基于DB03研究，T-DXd取代T-DM1成为HER2阳性乳腺癌二线治疗的新标准。2022年SABCS大会中，这项里程碑式研究发布了第二次中期分析结果，请您介绍DB03研究的数据亮点。

潘跃银教授：DB03研究头对头比较T-DXd与T-DM1的疗效和安全性，是T-DXd用于HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的第一项Ⅲ期试验。共纳入524例患者按1:1随机分配分别接受T-DXd 5.4mg/kg或T-DM1 3.6mg/kg Q3W。截至2022年7月25日，共观察到169例OS事件。T-DXd组的中位随访时间为28.4个月，29.2%的患者仍在接受治疗；T-DM1组的中位随访时间为26.5个月，6.9%的患者继续接受治疗^[2]。

相比T-DM1，T-DXd组显示出了明显的OS获益趋势（HR=0.64，95%Cl 0.47-0.87，P=0.0037，超过预先规定的显著性界限P=0.013）。24个月OS率分别为77.4%和69.9%。BICR评估的中位PFS在T-DXd组为28.8个月，是T-DM1组6.8个月的4倍余，进展或死亡风险显著降低67%（95%CI 0.26-0.43；P＜0.000001）。

图1. DB03研究中关键次要终点OS的结果

并且，T-DXd可提供具有临床意义和持久的客观缓解。T-DXd组中BICR评估的ORR达78.5%，超过T-DM1组的2倍。并且，超过1/5的患者达到完全缓解（CR），也是T-DM1组的2倍多（21.1% vs 9.5%），显示了可期的治愈潜力。此外，T-DM1组已有17.9%的患者出现了疾病进展，而T-DXd组仅为1.1%。

值得一提的是，两组研究者评估的中位PFS2分别为40.5个月和25.7个月。两组分别有70.8%和78.6%的患者接受了后续抗肿瘤治疗，其中T-DM1组有17.3%的患者使用了T-DXd。即便T-DM1组二线治疗进展后允许交叉接受T-DXd治疗，T-DXd组仍然具有更长的PFS2。这一显著获益还提示，T-DXd在前线治疗的PFS获益也可以延续至后线治疗中，并未显著影响后续治疗药物的疗效。

图2. 接受T-DXd或T-DM1治疗发生疾病进展后的后续治疗以及PFS2

随着随访时间延长，T-DXd继续表现出可管理和可耐受的安全性。T-DXd的整体安全性与既往研究报道的一致，未观察到新的不良事件，也没有因药物不良反应死亡的病例。并且两组≥3级不良事件发生率均相当，未发生4/5级与药物相关的ILD/肺炎事件。

总体而言，DB03研究的最新随访数据再次验证T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的显著PFS获益，同时也观察到了OS的显著性差异，进一步夯实其二线治疗标准地位。并且在一定程度上为二线治疗进展后的临床决策提供依据。未来，当T-DXd可及性进一步提高，无疑会是HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗优选。

Q2：基于DESTINY-Breast01(DB01)研究，T-DXd获FDA附条件加速批准HER2阳性晚期乳腺癌后线适应症。DB02研究是DB01研究的验证性Ⅲ期临床试验。本次SABSC大会中首次发布DB02的研究成果，请您分享相关数据。

潘跃银教授：DB02研究纳入既往接受过T-DM1治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，评估T-DXd（5.4mg/kg）与医生选择方案（TPC，曲妥珠单抗/卡培他滨或拉帕替尼/卡培他滨）的有效性和安全性。共纳入406位患者至T-DXd组，202位患者至TPC组。截至2022年6月30日，两组的中位随访时间分别为21.5个月和18.6个月，T-DXd组中23.3%的患者仍在接受治疗，而TPC组仅有2.6%的患者继续接受治疗^[1]。

主要研究终点方面，相比TPC组，T-DXd组降低疾病进展或死亡风险64%，BICR评估的中位PFS延长了10.9个月（17.8个月 vs 6.9个月），T-DXd组在2年中有42.2%的患者未发生疾病进展，而TPC组仅13.9%。研究者评估的PFS具有相同趋势，分别为16.7个月 vs 5.5个月。亚组的PFS获益趋势不受年龄、激素受体状态、既往帕妥珠单抗治疗、内脏转移、既往治疗线数和脑转移状态等的影响。

图3. DB02研究的BICR评估的PFS结果

关键次要研究终点方面，两组中位OS分别为39.2个月和26.5个月，T-DXd组相比TPC组显著延长12.7个月，降低患者死亡风险达34%。尽管TPC组有25.7%的患者进展后交叉接受T-DXd治疗，T-DXd组仍取得了大幅度OS获益优势。

图4. DB02研究的关键次要终点OS结果

其他次要终点和探索性终点方面，T-DXd组也表现出显著性获益：

两组的ORR分别为69.7%和29.2%。T-DXd组有14%的患者获得完全缓解（CR），而TPC组仅为5%。

T-DXd组的PFS2也显著长于TPC组（35.8个月 vs 15.8个月）。

图5. DB02研究的次要终点和探索性终点结果

总体而言，与医生选择的标准疗法相比，T-DXd在PFS和OS方面均显示出统计学意义和临床意义的改善。

Q3：T-DXd在DB02的三线治疗和DB03的二线治疗中均显示出前所未有的疗效。您如何看待T-DXd应该用于二线还是三线？

潘跃银教授：随着国内外抗HER2治疗药物的不断推陈出新，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗选择如单克隆抗体、TKI、ADC药物等也越来越多，可谓是幸福的“烦恼”。如何做好抗HER2靶向治疗药物合理的排兵布阵，让这些药物在治疗中发挥合适的作用，对临床医生而言是一个考验。

目前在中国，从药物可及性角度，HER2阳性乳腺癌的治疗包括双靶、伊尼妥单抗和吡咯替尼。当T-DXd在中国获批上市，可能会面临较大比例的重度经治患者。根据目前DB03、DB02以及更早期的DB01研究，可以说无论后线还是二线使用T-DXd均能获益较为显著的PFS和OS获益。在DB03研究中，T-DXd二线治疗使得21.1%的患者获得CR，78.5%的患者肿瘤显著缩小，并且PFS获益（28.8个月 vs 6.8个月）能够转化为OS获益，改善患者的生存预后。DB02研究中，三至四线治疗的CR率为14%，ORR为69.7%，PFS为17.8个月（对照组6.9个月）。DB01研究中，中位治疗线数为6线的患者ORR达62%，CR率为7%^[1-3]。基于这些突破性临床获益，建议T-DXd在前线使用为宜。

并且，对比DB03、DB02、DB01中ILD/肺炎的发生情况，可以说T-DXd在早线使用，ILD/肺炎发生率有所降低，尤其是4-5级事件^[1-3]。通过选择合适的患者，以及经过经验丰富的医生进行管控，T-DXd相关ILD/肺炎的发生可以得到较好控制，因此，从安全性角度也支持T-DXd的前线应用。

另外，前线使用ADC药物是否对后续信号转导通路抑制类药物产生影响，目前尚不清晰。还需要更多研究为HER2阳性乳腺癌的合理化排兵布阵提供参考。

Q4：T-DXd是否达到目前抗HER2治疗的“天花板”，未来能从哪些方向突破T-DXd的治疗获益？

潘跃银教授：俗话说，没有最好，只有更好，未来一定会涌现出更多优效抗HER2药物。目前，随着DB03研究最新随访数据的公布，确实树立了T-DXd治疗HER2阳性晚期乳腺癌二线新标杆，无论PFS、OS、ORR还是CR率，均取得“颠覆式”获益。但是，如前所述，这一优效药物的最佳用药次序尚需更多研究来验证。

DB03、DB02研究结果互相印证，回答了很多临床实践问题。既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或T-DM1治疗进展的患者均可继续从T-DXd的治疗中获益。而T-DXd治疗进展后也有诸多药物可用，包括曲妥珠单抗、T-DM1及TKI等。但后续的优化治疗策略尚待进一步探索。

T-DXd在二线及后线取得如此优越的疗效，其应用也必将向前线或乳腺癌早期推进。目前布局的一系列研究DESTINY-Breast09、DESTINY-Breast05和DESTINY-Breast11等，研究结果值得期待。相信随着T-DXd在中国上市，将进一步改善HER2阳性乳腺癌的生存结局，造福更多乳腺癌患者。

专家简介

潘跃银 教授

中国科学技术大学附属第一医院

主任医师、二级教授 ，博士生导师 江淮名医

安徽省肿瘤医院副院长

肿瘤学国家重点专科建设负责人

安徽省恶性肿瘤免疫治疗研究中心负责人

药物临床研究机构执行主任

CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员 、CSCO转化医学专委会副主任委员

CSCO心脏安全专委会副主任委员、CSCO肺癌专家委员会常委

中国医师学会肿瘤多学科专委会常委、中国医师学会肿瘤分会全国委员

国家卫健委药物监测委员会委员

国家癌症中心乳腺癌专家委员会成员

国家卫健委能力建设与继续教育专委会委员兼乳腺组副组长

安徽临床肿瘤学会理事长

安徽省医学会肿瘤学分会候任主委

安徽省抗癌协会副理事长

安徽省抗癌协会乳腺癌专委会主任委员

参考文献

[1].Krop I, Yeon H. Park YH, Kim SB, et al. Trastuzumab deruxtecan vs physician’s choice in patients with HER2+ unresectable and/or metastatic breast cancer previously treated with trastuzumab emtansine: primary results of the randomized, phase 3 study DESTINY-Breast02. 2022 SABCS. GS2-01.

[2].Hurvitz SA, Chung WP, Im SA, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: Updated survival results of the randomized, phase 3 study DESTINY-Breast03. 2022 SABCS. GS2-02

[3].Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 13;382(7):610-621.

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