2023年6月3日，国际高影响力学术期刊《Nature Communications》发表了首都儿科研究所细菌学研究室袁静研究员最新研究成果"Bacteriophage targeting microbiota alleviates non-alcoholic fatty liver disease induced by high alcohol-producing Klebsiella pneumoniae"。该研究探索了噬菌体通过靶向肠道菌群治疗非酒精性脂肪肝的治疗效果及作用机理。甘霖助理研究员为本文第一作者，袁静研究员为本文通讯作者。

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一种常见的肝脏疾病，发病机制复杂，与多种因素相关。袁静研究员团队前期研究发现，NAFLD人群队列中约61%的患者肠道菌群中存在高产乙醇肺炎克雷伯菌（High-alcohol-producing Klebsiella pneumoniae，HiAlc Kpn），其在肠道中定植、产生乙醇、破坏肠道屏障，进而由肝-肠轴将乙醇运输至肝脏，引发NAFLD。团队将由HiAlc Kpn引起的NAFLD命名为内源性酒精性脂肪肝（Endo-AFLD）。

NAFLD不及时加以干预可由单纯性脂肪肝发展成脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。随着近年来抗生素耐药形势日益严峻、"超级细菌"频现，且抗生素使用给人们带来的毒副反应逐渐被重视，噬菌体治疗以其高特异性的特点展现出特有的优势。袁静研究员团队将通过噬菌体特异性靶向肠道菌群中的HiAlc Kpn，探讨噬菌体治疗的效果及作用机制，将噬菌体的潜在应用范围由感染性疾病扩展到了代谢性疾病。

团队通过NASH人群队列研究发现，NASH病人肠道中携带相较于健康人群更多的Kpn及更少的Kpn噬菌体；而NASH病人在减肥后，肠道内Kpn显著下调、Kpn噬菌体显著上调。提示噬菌体疗法可能是一种天然的高效特异的Endo-AFLD治疗方案。为了研究噬菌体能否特异性靶向HiAlc Kpn，治愈Endo-AFLD，团队通过构建小鼠模型进行噬菌体治疗。在普通小鼠和无菌鼠的Endo-AFLD模型中，噬菌体灌胃均可减轻小鼠的肝脏脂肪变，降低血液中的酒精、ALT、AST、TG、D-LA和DAO浓度，逆转肝脏中的炎症水平和脂肪代谢水平，在不影响肠道菌群结构的前提下显著降低HiAlc Kpn丰度。而抗生素治疗组虽然可达到相似疗效，但其肠道菌群结构发生了显著变化，后续副反应未知。噬菌体疗法可以在不影响肠道菌群结果的前提下，通过特异性清除肠道内HiAlc Kpn，阻断内源性乙醇的产生，调节免疫水平、脂肪代谢和碳水化合物代谢，缓解肝脏损伤，是一种高效的特异性治疗方案。

该研究获得国家自然科学基金重点项目（82130065），北京市自然科学基金项目（(7222014），峰基金（FFBR 202103, J.Y.）资助。

作者：甘霖、薛冠华