甲状腺癌是目前最为常见的内分泌恶性肿瘤，其发病率逐年上涨，已成为中国发病率第七位的常见肿瘤[1]。分化型甲状腺癌（DTC）是最常见的甲状腺癌类型，经规范治疗总体预后良好，然而当其失分化为放射性碘难治性DTC（RAIR-DTC）时，往往疾病进展迅速、病死率高，且目前治疗方法有限。RAIR-DTC的治疗主要包括远处转移病灶的切除、药物治疗、外放射治疗及射频消融治疗。近年来，随着对RAIR-DTC分子机制的不断深入研究，分子靶向药物被越来越多地用于治疗RAIR-DTC，并取得了显著的临床应用价值，为RAIR-DTC患者带来新的曙光。目前，数种多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂（索拉非尼、仑伐替尼、安罗替尼和多纳非尼）已在国内获批RAIR-DTC适应症。其中，仑伐替尼于2023年1月正式纳入2022年医保目录，不仅进一步提高临床可及性，大幅减轻患者的治疗负担，更是反映了国家对仑伐替尼为患者带来获益的高度认可。新版目录将于2023年3月1日开始执行。

值此之际，医学界肿瘤频道特邀北京协和医院林岩松教授、天津市人民医院高明教授、上海市第六人民医院陈立波教授解读RAIR-DTC诊疗现状，分享仑伐替尼在RAIR-DTC的应用价值。

国家癌症中心发布的统计数据显示，2016年全国新发恶性肿瘤约为406.4万例，甲状腺癌新发病例为20.3万例，发病率居第7位。女性发病率明显高于男性，在女性恶性肿瘤中甲状腺癌发病率居第3位[1]。占甲状腺癌总量90%以上的分化型甲状腺癌，主要包括甲状腺乳头状癌（PTC）和甲状腺滤泡状癌（FTC）。多数DTC通常可通过手术、选择性碘131（131I）放疗和促甲状腺激素（TSH）抑制三步曲的治疗后获得较长的无病生存期。但是，约2/3的患者在治疗初始或治疗过程中肿瘤细胞形态和功能发生退行性变化，出现失分化，摄碘能力下降或丧失，无法从放射性碘治疗中获益，成为碘难治性DTC（RAIR-DTC），其10年生存率仅为10%[2]。

当前RAIR-DTC治疗手段主要有手术、化疗、放疗、靶向治疗，但手术往往仅能解决局部病灶、无法达到彻底切除，传统化疗和放疗疗效欠佳[3]。对于不可手术切除也无法从局部治疗中获益的进展性或者症状性的RAIR-DTC患者，通常靶向药物可以起到很好的治疗效果。目前，最具前景的RAIR-DTC药物是RTK抑制剂，仑伐替尼和索拉非尼均在RAIR-DTC治疗中展现卓越疗效。其中，SELECT研究中仑伐替尼治疗的中位PFS绝对获益达到14.8个月[4]；在共纳入151例中国RAIR-DTC患者的308研究中，仑伐替尼的中位PFS绝对获益更是达到了20.2个月[5]，这些研究结果为仑伐替尼在中国碘难治性甲状腺癌的应用提供了优良循证医学证据。目前，在国际（NCCN）及国内[如中国临床肿瘤学会（CSCO）、中国抗癌学会（CACA）]甲状腺癌诊治指南中，针对进展性或症状性的RAIR-DTC的后续系统治疗，仑伐替尼都得到了优先推荐[6-8]。

目前，RAIR-DTC的治疗仍存挑战，例如目前的靶向药物仅表现出PFS方面的获益，OS获益的数据有限，靶向药物干预时机、评价手段及终止治疗指征还有待进一步论证。因此，探索患者的生存获益，确定有效灵敏的评估手段及撤药指征将是今后真实世界研究中的工作重点。此外，对于耐药的患者，还需要在新的解救治疗、二线治疗、序贯治疗等方面进行更多的尝试。随着分子机制研究的不断深入及特定肿瘤驱动基因的识别，多靶点药物的联合、靶向与免疫药物的联合、通过靶向药物诱导分化进一步联合放射性碘治疗等新型联合治疗模式将不断涌现，这将为RAIR-DTC等晚期甲状腺癌的整合诊疗提供新的证据，也为患者带来新的希望。

2015年之前，RAIR-DTC的选择方案非常有限，靶向药物仅有索拉非尼获批RAIR-DTC适应症，在其Ⅲ期DECISION研究中，索拉非尼组和安慰剂组的中位无进展生存期（PFS）分别为10.8个月和5.8个月（HR=0.59），客观缓解率（ORR）分别为12%和0.5%[9]，该研究证实，索拉非尼在一定程度上改善RAIR-DTC的生存预后，但获益突破有限。寻找一种更有效的靶向药物以延长RAIR-DTC患者的生存，进一步改善其预后成为当时研究的重点之一。仑伐替尼作为RTK抑制剂，不仅可抑制VEGFR1-3和FGFR1-4通路，还可抑制血小板源性生长因子受体（PDGFR）、转染期间重排（RET）激酶及c-KIT等多种通路，能够阻断多条与RAIR-DTC发生发展相关的信号通路，在RAIR-DTC的治疗中发挥重要作用。

多中心、双盲的Ⅲ期SELECT研究对比仑伐替尼与安慰剂治疗RAIR-DTC的疗效和安全性[4]。纳入了来自21个国家的392例RAIR-DTC患者，以2:1的比例随机分组，分别接受仑伐替尼（n=261，24mg/d，28天为一个周期）和安慰剂（n=131）进行治疗。结果显示，仑伐替尼组的中位PFS为18.3个月，而安慰剂组仅为3.6个月（HR=0.21）；同时，仑伐替尼组的ORR高达64.8%。SELECT研究证实了仑伐替尼治疗RAIR-DTC获益显著，多项事后分析进一步补充完善了该研究结论。基于此，仑伐替尼于2015年被美国FDA批准用于RAIR-DTC患者的一线治疗。

为了验证仑伐替尼在中国患者中的疗效和安全性，中国注册性研究308纳入151例中国患者[5]，2:1随机分配至仑伐替尼组（n=103）和安慰剂组（n=48），仑伐替尼组的中位PFS高达23.9个月，而安慰剂组仅为3.7个月（HR=0.16）；两组的ORR分别为69.9%和0%。在不同肿瘤亚型、既往有无VEGF/EGFR治疗、年龄和性别的亚组分析中，仑伐替尼组PFS均优于安慰剂。308研究的优越疗效成功促成了仑伐替尼RAIR-DTC适应症于2020年11月在中国的获批，打破了索拉非尼一花独放的局面，为国内广大RAIR-DTC患者提供了新的更优治疗选择，极大程度缓解了我国RAIR-DTC患者的临床治疗困境。目前虽然缺乏仑伐替尼和索拉非尼的头对头比较，但鉴于仑伐替尼的较高肿瘤缓解率和较低的疾病进展风险，国内外多个权威指南推荐均优先推荐仑伐替尼作为RAIR-DTC系统治疗一线优选方案。

仑伐替尼在真实世界中的应用同样验证了其疗效与安全性。一项真实世界研究（RWS）评估一线仑伐替尼治疗后多种二线治疗的临床结局，研究结果显示，RAIR-DTC患者一线治疗使用仑伐替尼，后续选择其他方案作为二线治疗，仍可获得较好的临床获益[10]。另一项RWS回顾性分析308例美国RAIR-DTC患者资料发现，经仑伐替尼单药一线治疗，72.4%的患者具有最佳总体反应（BOR），包括26.9%的完全缓解（CR）和45.5%的部分缓解（PR），中位PFS长达49.0个月[11]。纳入亚洲RAIR-DTC或PDTC患者的多中心、回顾性队列研究对比了仑伐替尼和索拉非尼的疗效及安全性[12]，结果显示，仑伐替尼组和索拉非尼组的中位PFS分别为35.3个月和13.3个月，校正相关因素后仑伐替尼组显著延长PFS（HR=0.34，p＜0.001）；两组的PR率也有显著差异（59%vs 24%，p＜0.001）。上述研究表明，仑伐替尼在现实治疗中仍表现出了较好的治疗效果。

值得一提的是，仑伐替尼具备4mg和10mg两种剂量规格，有利于探索不同剂量水平仑伐替尼单药或者联合治疗的有效性；当出现药物相关不良反应时，双规格剂量便于实现剂量调整，提升患者依从性，保证疗效和安全。