大约50%的HER2阳性晚期乳腺癌会发生脑转移。患者一旦出现脑转移，生存期将显著缩短。目前脑转移仍是临床面临的一大治疗难题^[1]。近年来，新型治疗药物不断涌现，使得HER2阳性晚期乳腺癌治疗格局发生了前所未有的变化，对于脑转移患者而言，尽管局部治疗发挥着举足轻重的作用，但是抗HER2靶向治疗药物在颅内活性和临床获益的累积证据也使得全身治疗的重要性愈发显著。

目前，包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及ADC药物等均在HER2阳性乳腺癌脑转移治疗领域取得了诸多进展，在刚刚过去的2022年就有多项研究数据公布。为此，特邀中山大学附属肿瘤医院徐菲教授深入解读相关研究进展，并阐述对于HER2阳性乳腺癌脑转移药物治疗排兵布阵的看法。

徐菲教授：T-DXd是一种新型抗HER2 ADC药物，近年来，在HER2阳性乳腺癌脑转移治疗领域积累了诸多证据。在其多中心、单臂、Ⅱ期DESTINY-Breast01研究中，共纳入24例经治、稳定性脑转移患者，根据2022年10月发表在《Cancer Discovery》期刊上的最新结果显示^[2]，其客观缓解率（ORR）、中位无进展生存期（PFS）和中位缓解持续时间（DOR），分别为58.3%、18.1个月、16.9个月，均与研究总人群数据相当。

DESTINY-Breast03是T-DXd与T-DM1二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的头对头对比、III期临床研究^[3]，在纳入的82例稳定性脑转移患者中，T-DXd组的中位PFS显著优于 T-DM1 组（15个月 vs. 3个月），两组ORR分别为67.4%和20.5%，颅内ORR分别为63.9%和33.4%。

在T-DXd颅内获益的背景下，有两项正在进行的 II 期试验专门评估了T-DXd在脑转移患者中的疗效：TUXEDO-1和DEBBRAH。

其中TUXEDO-1招募了15例既往在转移性疾病阶段接受过抗HER2治疗且新诊断为脑转移，或局部治疗后脑转移进展的患者（即活动性脑转移）。2022年8月发表在《Nature Medicine》期刊上的更新数据显示^[4]，中位随访12个月时，入组患者的中位PFS为14个月，最佳总体颅内ORR为73.3%，符合预定义的主要研究终点（RANO-BM评估的CNS应答率）。

DEBBRAH将接受过治疗的HER2阳性或HER2低表达晚期乳腺癌伴CNS疾病患者分为5个队列：(1)HER2阳性晚期乳腺癌伴放疗和/或手术后未进展的脑转移；(2)HER2阳性或HER2低表达晚期乳腺癌伴无症状未治疗的脑转移；(3)HER2阳性晚期乳腺癌伴局部治疗后进展的脑转移；(4)HER2低表达晚期乳腺癌伴局部治疗后进展的脑转移；(5)HER2阳性或HER2低表达晚期乳腺癌伴软脑膜转移 (LMC)。该研究队列1、2、3中HER2阳性乳腺癌脑转移数据，于2022年5月在线发表于《Neuro-Oncology》^[5]：

总体而言，在数据截止时，三个队列中共4例（44.4%）患者发生PD。活动性脑转移患者（队列2和队列3）的颅内ORR为46.2%。

DAISY研究是一项多中心、开放标签的II期临床试验，入组患者被分为HER2过表达、HER2低表达以及HER2 0队列，其中脑转移患者分别为12例、10例、2例，根据2022年ESMO大会公布的数据显示^[6]，脑转移总人群（24例）中经确证的最佳缓解率（BOR）为62.5%，临床获益率（CBR）为70.8%，中位PFS为8.5个月；队列1、队列2、队列3的BOR分别为91.7%、30%、50%；3个队列的CBR分别为91.7%、50%、50%；中位PFS则依次为13个月、4.1个月、NA。

ROSET-BM是一项多中心、回顾性病例研究，根据2022年SABCS大会公布的研究数据显示^[7]，在104例伴脑/LMC的HER2阳性晚期乳腺癌患者（总分析人群）中，中位PFS为16.1个月，中位OS未达到。中位治疗失败的时间（TTF）为9.7个月。按照脑转移分层的生存获益方面：

在89例具有脑部影像数据的患者（脑成像人群）中，颅内ORR为62.7%，6个月的颅内CBR为70.6%，中位颅内PFS为16.1个月。按照脑转移分层的生存获益方面：

DESTINY-Breast12是一项在伴或不伴脑转移的受试者中评估T-DXd疗效和安全性的开放性、国际多中心、IIIb/IV期临床试验^[8]，2022年SABCS大会再次公布了该研究设计，纳入大约500例既往接受过治疗的HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者分为2个队列，其中队列2大约纳入250例未经治疗且不需要立即局部治疗或既往治疗稳定或进展的脑转移患者，主要终点为RECIST V1.1评估的 PFS。目前该研究正在进行中，作为更大样本量的IIIb/IV期研究，DESTINY-Breast12将为T-DXd的脑转移治疗价值提供更加充分的理论依据。

上述研究成果共同表明，T-DXd针对基线伴有稳定性脑转移、活动性脑转移以及LMC的HER2阳性乳腺癌患者，都能发挥强大抗肿瘤活性，并且患者的颅内、颅外病灶均能明显获益。值得开展大型III期临床研究以进一步验证T-DXd的脑转移治疗活性，期待DESTINY-Breast12等更多研究成果的早日发布，为解决HER2阳性乳腺癌脑转移难题提供新的治疗思路。

徐菲教授：目前已获批的4种小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI） ，在HER2阳性乳腺癌伴脑转移患者中取得了较好的疗效。

拉帕替尼是双重抑制EGFR和HER2的小分子TKI，在II期LANDSCAPE试验中^[9]，评估了拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌合并未经治疗脑转移患者的临床获益，CNS-ORR为65.9%，CNS-PFS为5.5个月。至放疗的中位时间为8.3个月。然而，在纳入HER2阳性转移性乳腺癌合并脑转移患者的8项研究的荟萃分析中^[10]，拉帕替尼+卡培他滨的CNS-ORR仅为29%。

奈拉替尼是一种不可逆泛HER TKI，作用于HER1/HER2/HER4靶点。在II期TBCRC 022试验中^[11]，奈拉替尼+卡培他滨治疗TKI初治HER2阳性CNS转移患者队列中，CNS-ORR 为49%，中位PFS为5.5个月，中位OS为13.3个月。而在既往接受过拉帕替尼治疗且因入组缓慢而关闭的患者队列中，CNS-ORR 为33%，中位PFS为3.1个月，中位OS为15.5个月。

II期NEfERT-T试验允许纳入稳定性脑转移患者^[12]，观察到奈拉替尼+紫杉醇组的CNS复发率低于曲妥珠单抗+紫杉醇组 (8.3%vs. 17.3%；RR 0.48[95%CI：0.29–0.79]；p = 0.002)。

III期NALA试验^[13]纳入既往接受过≥2线抗HER2治疗的IV期HER2阳性转移性乳腺癌患者，随机分为奈拉替尼+卡培他滨与拉帕替尼+卡培他滨组，观察到奈拉替尼组表现出一定颅内活性，需要干预症状性CNS转移的患者较少（22.8% vs 29.2%，p=0.043）。

图卡替尼对HER2的激酶结构域具有高度选择性，而对表皮生长因子受体的抑制最小。其关键性III期HER2CLIMB试验入组了612例既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和 T-DM1治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，2：1随机接受图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨或安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨治疗。在291例脑转移患者中，图卡替尼组共纳入198例脑转移患者（稳定性脑转移80例，活动性脑转移118例），对照组共纳入93例脑转移患者（稳定性脑转移37例，活动性脑转移56例）。2022年12月《JAMA Oncology》公布了该研究脑转移探索性分析亚组的更新数据^[14]，中位随访29.6个月时，图卡替尼组的中位OS相比安慰剂组显著延长9.1个月（21.6个月 vs. 12.5个月），其中活动性脑转移患者分别为21.4个月和11.8个月，稳定性脑转移患者分别为21.6个月和16.4个月；中位PFS为9.9个月，显著优于安慰剂组的4.2个月。颅内缓解方面，两组的中位CNS-PFS具有显著差异（9.9个月vs. 4.2个月），其中活动性脑转移患者分别为9.6个月和4.0个月，稳定性脑转移患者分别为13.9个月和5.6个月，与脑转移总人群具有一致的获益趋势。此外，图卡替尼组的颅内ORR为47.3%，显著高于安慰剂组的20.0%，中位颅内DOR分别为8.6个月和3.0个月。

吡咯替尼是中国自主研发的HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶不可逆抑制剂，III期PHENIX试验纳入了31例稳定性脑转移患者^[15]，该亚组分析表明，吡咯替尼+卡培他滨相比安慰剂+卡培他滨，能显著延长患者的中位PFS（6.9个月vs. 4.2个月，HR = 0.32，p = 0.011）。II期PERMEATE研究专门探索了吡咯替尼+卡培他滨治疗HER2阳性活动性脑转移患者的临床获益^[16]，纳入的78例患者分别入组队列A（既往未接受过放疗，n=59）和队列B（放疗后疾病进展，n=19），根据2022年3月发表于《LANCET ONCOLOGY》期刊的最新结果显示，队列A的CNS-ORR为74.6%，中位PFS为11.3个月，队列B的CNS-ORR为42.1%，中位PFS为5.6个月。

上述研究共同表明，小分子TKI针对乳腺癌脑转移患者治疗有效，这可能与其作为小分子药物更容易透过血脑屏障有关。虽然没有头对头对比研究，但是横向对比几个TKI治疗脑转移的研究数据，尤其是图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨的表现较为优秀，这种双靶联合方案也成为目前HER2阳性乳腺癌脑转移治疗领域中较具潜力的治疗选择。

徐菲教授：既往多认为大分子药物难以穿过血脑屏障，而小分子药物针对乳腺癌脑转移的治疗更具优势，但是新型ADC药物的出现，打破了这一传统认知。尤其是T-DXd，凭借着突破性治疗获益，也在脑转移治疗中展现出广阔应用前景。2021年ESMO指南^[17]中，针对HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗，首次按照脑转移状态进行分层，并且将T-DXd作为稳定性脑转移患者的ⅠA类推荐，对于活动性脑转移患者，则是ⅡA类推荐；而图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨都是ⅡA类推荐。不仅如此，2022年国内CBCS精要版指南首次指出^[18]，无论患者是否伴有脑转移，T-DXd都是HER2阳性晚期乳腺癌患者“可选”的二线治疗方案。这些都说明对于HER2阳性乳腺癌伴脑转移患者，不再是TKI独占优势的治疗时代，T-DXd也将与之分庭抗礼。

在上述背景下，TKI与ADC药物的治疗次序问题也成为临床医生关注的重点，2022年SABCS大会公布的一项真实世界研究数据^[19]或将为此提供思路。该研究旨在分析HER2阳性乳腺癌伴脑转移患者使用T-DXd治疗前的临床特征，共纳入41例脑转移（22例症状性脑转移、15例无症状脑转移、13例未知）患者，结果显示，78%的患者在T-DXd治疗前没有接受图卡替尼治疗（其中15%在T-DXd后续使用图卡替尼，63%从未用过图卡替尼）。总体而言，接受T-DXd治疗的脑转移患者的疾病控制率（DCR）为46%，完全缓解（CR）率为5%，采用图卡替尼序贯T-DXd治疗模式患者的中位治疗持续时间为281.5天，而采用T-DXd序贯图卡替尼治疗模式患者的中位治疗持续时间长达436天。研究结果表明，有症状、进展性脑转移患者更可能在基于图卡替尼的用药方案前接受T-DXd治疗，这种治疗模式会带给患者更长的疾病稳定状态和持续治疗时间，从而更大化患者治疗获益。

不仅如此，既往HER2CLIMB研究入组患者100%为T-DM1经治人群，并且不管是稳定性脑转移，还是活动性脑转移患者，后续接受以图卡替尼为基础的治疗，其PFS和OS获益都十分显著，这也很大程度上反映出ADC序贯TKI治疗HER2阳性乳腺癌伴脑转移患者的合理性。另外，目前还有多项研究正在积极探索ADC药物联合TKI的治疗模式（例如HER2CLIMB-04等），期待未来能有更多证据对这些治疗方案加以验证，进一步丰富HER2阳性乳腺癌脑转移临床治疗策略。