来源：博药公众号
作者：弎
在多肽领域持续发展的近100年里，多肽药物的临床认可度有目共睹的越来越高，产业推动力也在持续增强，市场规模更是迅速增长。
一方面全球领域多肽创新药持续上市，截至目前全球多肽新药已超过200余款；另一方面，多肽创新药企也如雨后春笋般不断冒出，过去五年间，仅国内领域就有42家多肽开发企业完成了融资，涉及总金额达45亿元。
而作为多肽领域的趋势性技术，环肽的发展速度也承继了多肽的大好场景，在多肽产业中的地位越来越高，仅2023年获批的六款多肽药物中，就有三款是环肽药物（Rezafungin，Motixafortide和Zilucoplan），俨然已成为多肽药物开发中重要的模态形式。
2024年1月，默沙东与Unnatural Products签署了一份价值2.2亿美元的交易，表明他们将进一步进军环肽药物开发领域。
上周，诺和诺德创办并领投的生物技术初创公司 Orbis Medicines ，完成了约 2800 万美元）种子轮融资，推动核心口服大环肽药物组合的研发。
四大优势
奠定“环肽”牢固地位
所谓环肽，即具有环状结构的多肽链，是由线性肽衍生而出的环状结构多肽，通常情况下由5—14个氨基酸组成，是自然界中最重要的生物分子之一。
而按照不同的环化位点，环肽又可以分为：首尾环化、侧链对末端环化、首端对侧链环化、侧链对侧链环化四种基本机构形式。
图片来源：参考来源1
而结构上的改变，也导致环肽与线性肽相比有了更多特殊的理化性质与药代动力学特性。
1. 稳定性
众所周知，线性肽作为药物本身是不稳定的，在细胞中被蛋白质水解的可能性很高，而环化促进了环状结构内的分子内氢键结合，降低了分子的外部氢键能力，从而降低了分子的极性，获得了更好的结构刚性与蛋白抵抗能力，原则上环肽相较线性肽可以获得更长的半衰期与作用时间。
2. 亲和力
通常情况下，环肽的尺寸是小分子药物的3-5倍，更大的表面积也导致其与受体结合的概率更大，甚至可以针对没有任何结合口袋的蛋白靶标，受体结合力优异。
3. 分子多样性
不同的环化方式、不同的环化结合位点都会造就不同的环化分子样式，简单的20种人类蛋白质源的天然氨基酸，原则上就可以产生256亿个环肽分子，并且还可以引入非蛋白质源的氨基酸、酰胺键N-甲基化等其他的变化形式，现阶段的环肽化合物文库，都是以兆与百兆计，远超人类抗体库，理论上，可以找到针对任何蛋白质靶标的强效地、特异性地环肽配体。
4. 细胞穿透性
通常情况下，进入细胞的途径有三种：被动扩散途径、载体介导的转运途径和内吞作用途径，而基于小分子药物研发的经验，似乎任何6个或更多以上氨基酸残基的环肽分子都不会具有显著的膜通透性和口服生物利用度。而绝大多数环肽也的确并不天生具备细胞穿透性，但其中却有小部分环肽分子表现出良好的细胞膜渗透性和口服生物利用度，如罗米地辛和伏环孢素。
治疗分子
是环肽的主要应用场景
在过去的几十年中，自然界中已经发现1000余种环状肽，其中临床上已经批准了超过40种环肽药物，几乎每一年都有全新的环肽药物进入市场，甚至在过去20年间FDA和EMA批准的60余种多肽药物中，就有近2/3均为环肽结构，足见其举足轻重的地位。
而根据目前环肽的应用场景区分，其可以作为药物辅助分子，也可以利用其独特的靶向特性，应用于造影、诊断以及多肽药物偶联技术中；甚至利用其PPI功能相关的生物相互作用与药物筛选的应用方向，服务于其他药品研究领域。
但环肽最主要的应用场景仍是其作为“治疗性药物分子”的作用，并且是多肽药物领域中的绝对主力。据有关数据显示，近20年里，全球共有18款环肽药物上市，主要来自美国，抗感染是其最主要的方向。
抗感染
是上市环肽的坚实基础
据中国科学院上海药物所的Dr. 陈士羽团队在其针对过去20年里上市环肽的发表内容中，其根据环肽产品的特点、治疗领域、环化类型进行了分类归纳，并针对现阶段环肽的各类特点进行了详细解读，直指现阶段环肽的规律性。
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在治疗领域方面，18款上市环肽药物中，抗感染是环肽药物应用最多的领域，主要分为抗菌与抗真菌类药物，共计7款，占比38.9%；其次是内分泌药物，共计5款，占比27.8%；剩下的则是消化系统、抗癌、中枢神经系统、遗传病、血液等多个治疗的上市产品，总计7款，占比33%。
上市环肽的治疗领域分布情况
数据来源：公开数据整理
而环肽特点方面，18款产品中可分为靶向外膜蛋白、靶向胞内蛋白与抗微生物三类，其中靶向外膜蛋白占比最高，共计9款产品在列；其次是抗微生物类型，共计7款；靶向胞内蛋白产品最少，仅Istodax与Lupkynis两款产品。
但针对上述已上市环肽的分析，很大程度仅是过去环肽领域的成果展现，抗感染与靶向外膜蛋白两大主要特点或许对于现阶段的环肽新药研发，也并不一定合适。
抗肿瘤
是在研环肽的变化方向
环肽作为一种独特的分子类别，近年来发展迅速，关注也是日益增多，其中，天然肽是上世纪获批环肽的主要来源。而近年来环肽的药物发现的主要趋势却已经转变为多环肽分子的优化与改造之上，以图提高环肽药物的效力、稳定性和药代动力学特性。
目前，全球环肽药物推进到中后期的管线相对较少，但其中趋势变化与代表产品的演变方向也仍旧值得大家仔细研究。
数据来源：公开数据整理
其中，与上市环肽产品形成鲜明对比的是，13款在研环肽产品的治疗领域分布上，不再是以抗感染为主，反而是抗肿瘤成为了新的环肽趋势（6款肿瘤环肽，占比50%）。
而更关键的是，在这6款抗肿瘤环肽中，除三款环肽（POL6014、ALRN-6924与CEND-1）与之前上市的istodax类似，为环肽类抑制剂，其余三款却是“偶联技术”之下的全新产物，即双环肽-毒素偶联物（双环肽PDC）。
BTC
是环肽治疗的新风向
近年来，随着科学界对偶联技术的深入，PDC技术逐渐得到了全球市场的认可。而作为PDC中最重要的部分，归巢肽的重要作用就是引导整个PDC进入目标细胞，并限制其向其他部位输送。不过，迄今为止绝大多数报道的归巢肽却都是线性的，尽管其确实具备了良好的结合力，却也同时存在诸多缺点，如末端易被酶降解、化学性质不稳定和肾脏清除速度快等。
而也正因上述局限性，在过去很长一段时间内，极大的限制了PDC领域的发展。但随着环肽技术的普及，BTC（Bicycle Toxin Conjugates，双环肽PDC）却俨然成为了解决该局限最简单的方法。
据悉，一个典型的双环肽序列包含9~20个氨基酸长度和三个半胱氨酸残基，这些半胱氨酸残基能与小分子连接子发生反应，将多肽限制在刚性构象中，使其具备了更深的肿瘤穿透性、快速外渗能力和较慢的肾清除率。
而上述表格中的三款BTC（Bicycle Toxin Conjugates）产品（BT1718、BT5528与BT8009）就是目前全球领域该技术下研发较靠前的存在。
图片来源：佰傲谷
BT1718是一种新型的双环肽抗癌药物，通过可裂解的二硫键与DM1细胞毒素偶联，靶向膜I型基质金属蛋白酶，释放其有毒的有效载荷DM1。由Bicycle Therapeutics公司开发用于治疗实体瘤，目前处于临床Ⅱ期。临床Ⅰ期的用量帮助稳定了54%受试者的肿瘤，并且表现出良好的安全性、耐受性和疗效，被市场寄予厚望。
BT1718结构式及相关信息
图片来源： 生物制药小编
BT5528是Bicycle Therapeutics开发的针对 EphA2靶点的第二代 Bicycle Toxin Conjugate (BTC)，属于改良的多肽偶联药物（PDC），目前正处于临床II期阶段，2021年AACR会议上，Bicycle公布了靶向EphA2的双环肽欧联药物BT5528的数据，小鼠模型中，与ADC相比，BT5528的肿瘤药物浓度/血浆药物浓度更高，表明BT5528具有更好的穿透性，更多的聚集在肿瘤组织。在EphA2靶向ADC、药物研发不理想的情况下，未来可期。
BT8009是一款靶向Nectin-4的PDC，由靶向Nectin-4的双环肽、可裂解连接子和MMAE毒素偶联而成的双环肽PDC药物。其与BT5528 具相似的结构，双环肽通过Val-Cit可裂解连接子将MMAE有效载荷连接在一起。对比Padcev（enfortumab vedotin，EV），其安全性较EV更有优势，半衰期也更短，系统毒性更低。
总结而言，在偶联技术的快速发展之下，传统PDC在ADC的基础上，具备了更强的肿瘤穿透性、更低的免疫原性，更低的生产成本；而引入了BTC相较传统PDC，则又更具机构刚性，拥有更快速的外渗能力和更慢的肾清除率，技术迭代优势明显。
相信，在不久的将来，环肽也绝不仅仅只是在偶联技术上持续迭代，而是在制药行业有望成为颠覆小分子与抗体现有市场格局的存在。
小结
过去几年，环肽的发展可谓有目共睹，无论是产业规模还是在研趋势都在迅速发展与壮大，这主要得益于其确实存在的稳定性、亲和力、多样性与细胞穿透性等优势特点。
在经历过去20年的技术积累下，环肽本身兼具小分子与大分子的生物优势正在不断被发掘，一方面逐渐由抗感染转向了更前沿、市场需求更迫切的抗肿瘤领域。另一方面，在偶联技术之下的环肽修饰也更加如鱼得水。
技术迭代升级一直以来都是生物医药长远发展的必然趋势，而在分子修饰技术下的多肽领域，环肽无疑是当下撼动整个治疗市场的存在，并且隐隐有愈演愈烈的趋势，我们拭目以待吧！
参考来源：
多肽家族明星 - 环肽， E药学苑， 2023-03-17
盘点 | 近20年来获批的环肽药物， 肽研社 ，2022-01-16
多肽偶联物（PDC）会是下一个风口？一文解读全球热点在研PDC及其技术， 生物制药小编， 2021-12-27
多肽作为肿瘤靶向疗法的平台：多肽偶联药物（PDC）， 明日药物， 2023-09-21
多肽药物发展的下一个前沿：环肽， GoDesign， 2022-01-25
环肽的结构多样性及药理作用，严佳栋，李修政等，Hebei Medical Journal,2022;
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