撰文丨我的闺蜜老红帽
#肿瘤#
在过去的15年中，随着分子生物学、遗传学以及组学数据的井喷式发展，恶性肿瘤分类方法仍然是肿瘤生物学研究炙手可热的领域。精准肿瘤医疗，以及靶向各肿瘤亚型的药物研发，亟需更为精细的恶性肿瘤分类【1】。尽管目前可以做到对某个肿瘤个体进行基因组学分析以及全基因图谱绘制，但是，整合基因组学和蛋白质组学数据，以及翻译后调控网络等信息，可以更加深刻的认识肿瘤生物学，在单个肿瘤或者是多种肿瘤类型中识别出相似性特征，从而可以使得肿瘤分类以及靶点选择更为精准【2】。
另外，学界一件标志性事件是，癌症蛋白质组学联盟（Cancer proteomics consortia）分享了大量蛋白基因组学（proteogenomic）数据，并且提供了分析整合蛋白质组学和基因组学数据的原始框架【3，4】。
近期，来自美国纽约哥伦比亚大学的Anna Lasorella和Antonio Iavarone研究组在Nature cancer上发表题为Integrative multi-omics networks identify PKCδ and DNA-PK as master kinases of glioblastoma subtypes and guide targeted cancer therapy的文章，基于上述平台数据，就肿瘤分类亚型以及其分类标志进行了深入探讨。
尽管学界已经通过蛋白质-基因组学方法识别出规模庞大的肿瘤特异性潜在靶点，但是这些方法和所发现靶点要用于人类肿瘤精准治疗，仍旧有很长的路要走。来源于神经上皮的肿瘤统称为胶质瘤（胶质细胞瘤），占颅脑肿瘤的40-50%，是最常见的颅内恶性肿瘤【5】。作者以恶性胶质瘤（glioblastoma）为研究对象，收集来源于Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium (CPTAC) 数据库中恶性胶质瘤的蛋白质组学、磷酸化蛋白质组学、乙酰化组学、代谢组学和脂类组学数据【6，7，8，9，10】，重建了恶性胶质瘤的四类功能性亚型。
作者还开发了一套名为Substrate PHosphosite-based Inference for Network of KinaseS (SPHINKS) 的计算方法，通过机器学习网络整合多组学数据的原理，可以有效并且无偏好性的生成激酶磷酸化网络，并且可以有效识别多种决定功能性恶性胶质瘤亚型各表型的核心激酶。
蛋白激酶C（protein kinase C，简称PKC）是G蛋白偶联受体信号传递系统中的效应物, 在非活性状态下是水溶性的，游离存在于胞质中，激活后与细胞膜结合。蛋白激酶C在信号转导级联中发挥重要作用。根据第二信使，可以分成多个亚型，其中，PKCδ的激活依赖于需要DAG。DNA依赖性蛋白激酶（ DNA-dependent protein kinase，简称DNA-PK) 是一类细胞和丝苏氨酸蛋白激酶，由一个大催化亚基（DNA-PKcs）和一个异二聚体DNA靶向亚基Ku构成。DNA-PK是结合DNA并修复双链断裂的最重要的酶之一。作者发现，在来源于病人的亚型匹配模型（subtype-matched patient-derived models）中，PKCδ和DNA-PK分别是糖酵解/多代谢亚型（glycolytic/plurimetabolic）和增殖/前体亚型恶性胶质瘤的核心激酶，行使维持这些肿瘤细胞生长的作用。并且，这些激酶可以作为恶性胶质瘤亚型特异性临床靶点。并且，通过对小儿胶质瘤（pediatric glioma）和乳腺和肺鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma）样本，进行蛋白质组学、磷酸化蛋白质组学、代谢组学、脂类组学以及乙酰化组学分析，确定恶性胶质瘤各亚型于其临床指证以及影像学（radiomics）数据，包括PKCδ和DNA-PK 活性，可以一一对应。作者还开发了一套预测分类工具，可以精准分析冷冻或者石蜡包埋（paraffin-embedded）样本RNA，从而可以实现在临床上，评估各恶性胶质瘤亚型对不同治疗方案的响应情况。
综上所述，作者的工作建立了多组学数据与蛋白激酶之间的关联，其中，多组学数据可以表征恶性胶质瘤的各亚型，而蛋白激酶可以直接定义各亚型特异性表型。作者还建立了SPHINKS-MK 算法，将多组学数据整合成一套无偏好性网络，从而有效预测恶性胶质瘤亚型特异性的核心激酶。
文章来源
https://doi.org/10.1038/s43018-022-00510-x
参考文献
1. Simon, R. & Roychowdhury, S. Implementing personalized cancer genomics in clinical trials. Nat. Rev. Drug Discov. 12, 358–369 (2013).
2. Kundra, R. et al. OncoTree: a cancer classification system for precision oncology. JCO Clin. Cancer Inform. 5, 221–230 (2021).
3. Mertins, P. et al. Proteogenomics connects somatic mutations to signalling in breast cancer. Nature 534, 55–62 (2016).
4. Zhang, B. et al. Proteogenomic characterization of human colon and rectal cancer. Nature 513, 382–387 (2014).
5. Garofano, L. et al. Pathway-based classification of glioblastoma uncovers a mitochondrial subtype with therapeutic vulnerabilities. Nat. Cancer 2, 141–156 (2021).
6. Wang, L. B. et al. Proteogenomic and metabolomic characteriza- tion of human glioblastoma. Cancer Cell 39, 509–528 (2021).
7. Wang, B. et al. Similarity network fusion for aggregating data types on a genomic scale. Nat. Methods 11, 333–337 (2014).
8. Wang, Q. et al. Tumor evolution of glioma-intrinsic gene expression subtypes associates with immunological changes in the microenvironment. Cancer Cell 32, 42–56 (2017).
9. Capper, D. et al. DNA methylation-based classification of central nervous system tumours. Nature 555, 469–474 (2018).
10.Frattini, V. et al. A metabolic function of FGFR3-TACC3 gene fusions in cancer. Nature 553, 222–227 (2018).
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