铜是多种酶的辅助因子，在很多生物学过程中（包括氧化磷酸化、活性氧代谢、铁稳态、结缔组织交联和信号传递等）发挥重要作用。铜缺乏与遗传、神经、心血管和代谢性疾病相关。然而，过量的铜又会导致细胞毒性。Todd Golub团队发现，在主要利用氧化磷酸化反应获能的细胞中，Elesclomol和Disulfiram等几种铜离子载体可促进铜依赖的调节性细胞死亡（regulated cell death，RCD），即铜死亡（cuproptosis）【1,2】。此后，铜死亡作为一种新型的细胞死亡方式，受到科学界的高度关注。
2023年2月8日，复旦大学附属肿瘤医院/生物医学研究院周祥课题组在Cell Death & Differentiation发表观点性（Perspective）文章：Cuproptosis: p53-regulated metabolic cell death？该论文系统总结了铜死亡的发生机制，讨论了p53在能量代谢、Fe-S簇蛋白以及谷胱甘肽（GSH）合成中的作用，并提出p53调节铜死亡的几种潜在机制。
在倾向于利用氧化磷酸化作为主要获能方式的细胞中，过量铜离子直接与三羧酸循环中的硫辛酰化蛋白结合，导致这些蛋白发生凝集、Fe-S簇蛋白降解，以及随后的蛋白毒性应激（proteotoxic stress）和细胞死亡。肿瘤抑制蛋白p53是一种重要的代谢调节因子。近年来，越来越多的证据表明p53在重塑肿瘤代谢中起关键作用，包括对糖酵解和氧化磷酸化的调节【3】。由于这两个紧密耦合的代谢过程与细胞对铜死亡的敏感性密切相关，因此，p53可能对铜死亡具有重要调节作用。
即使在氧充足条件下，癌细胞仍偏好糖酵解而非氧化磷酸化产生中间代谢产物和能量，从而实现对铜死亡的抵抗。p53通过多种机制抑制糖酵解，并驱动代谢流转向三羧酸循环和氧化磷酸化，这可能增强癌细胞对铜死亡的敏感性。p53活性维持着线粒体结构和功能的完整性，而p53突变或缺失导致线粒体含量、细胞色素c氧化酶活性和呼吸代谢显著降低，因此，p53还可通过增强线粒体代谢促进铜死亡。Fe-S簇是一类普遍存在的蛋白质，作为辅因子广泛参与酶催化、电子传递和代谢应激等生物学过程【4】。铜死亡的发生伴随着Fe-S簇蛋白的降解，尽管尚不清楚Fe-S簇降解是铜死亡的诱因还是结果。鉴于p53参与Fe-S簇的生物合成，这可能是p53调控铜死亡的另一机制。此外，GSH不仅是抗氧化剂，还是重要的内源性铜离子螯合剂【5】。有趣的是，p53通过对不同靶基因的调控增加或减少胞内GSH的合成，这提示在不同应激条件下p53可能具有促进或抑制铜死亡的功能（图1）。
图1：p53对铜死亡的调节
TP53是人类癌症中最常见的突变基因。癌症相关的p53突变多为错义突变，常发生于DNA结合域。一些p53突变体具有“获得性功能”（gain-of-function）以促进肿瘤的发生和发展【6】。大量研究表明突变型p53通过多种机制增强糖酵解、抑制氧化磷酸化以及调节脂质代谢。因此，突变型p53可能通过这些方式增强癌细胞对铜死亡抵抗（图2）。
图2：突变型p53对铜死亡的调节
铜死亡是一种新型的、铜依赖的细胞程序化死亡方式。利用糖酵解作为主要代谢途径产生能量的癌细胞对铜死亡具有耐受性，而依赖三羧酸循环和氧化磷酸化的癌细胞对铜死亡更加敏感。p53作为一种重要的代谢调节因子，驱动糖酵解向线粒体代谢转变，增强Fe-S簇的生物合成，并控制铜离子螯合剂GSH的水平。因此，p53介导的肿瘤代谢重塑和铜死亡可能是消灭癌细胞的又一有效策略。
原文链接：
www.nature.com/articles/s41418-023-01125-0
参考文献
1. Tsvetkov P, Detappe A, Cai K, et al. Mitochondrial metabolism promotes adaptation to proteotoxic stress. Nat Chem Biol. 2019;15:681–9.
2. Tsvetkov P, Coy S, Petrova B, et al. Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins. Science. 2022;375:1254–61.
3. Kruiswijk F, Labuschagne CF, Vousden KH. p53 in survival, death and metabolic health: a lifeguard with a licence to kill. Nat Rev Mol Cell Biol. 2015 Jul;16(7):393-405.
4. Lill R. Function and biogenesis of iron-sulphur proteins. Nature. 2009;460:831–8.
5. Chung CY, Posimo JM, Lee S, et al. Activity-based ratiometric FRET probe reveals oncogene-driven changes in labile copper pools induced by altered glutathione metabolism. Proc Natl Acad Sci USA. 2019;116:18285–94.
6. Sabapathy K, Lane DP. Therapeutic targeting of p53: all mutants are equal, but some mutants are more equal than others. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Jan;15(1):13-30.
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