撰文丨易
#急性髓系白血病#（acute myeloid leukemia, AML）是髓系造血干/祖细胞恶性疾病。以骨髓与外周血中原始和幼稚髓性细胞异常增生为主要特征，临床表现为贫血、出血、感染和发热、脏器浸润、代谢异常等，多数病例病情急重，预后凶险，如不及时治疗常可危及生命。流行病学表明，AML是成年人急性白血病中最常见的形式，虽然发生在各个年龄组，但主要见于老年人。目前，诱导化疗，与随后的巩固期额外化疗和/或异体干细胞移植，仍然是初始AML治疗的主要手段，但许多患者未能实现缓解或缓解后复发和进展。虽然，突变IDH抑制剂、FLT3抑制剂和BCL2抑制剂联合低甲基化药物（HMAs），已被用于复发/难治性AML患者或老年患者，并取得一定的临床效果，但是所取得的结果仍然不够理想，亟需开发更多的治疗手段。
近年来，研究表明，以特定代谢物及其相关途径为中心的代谢扰动在白血病发生和疾病进展中起着关键作用。这些改变通常与潜在的遗传、表观遗传和功能因素纠缠在一起，导致了肿瘤细胞转化与化疗耐药的促白血病过程。
近日，美国冷泉港实验室张凌波博士在Blood期刊上发表题为 Metabolism in acute myeloid leukemia: mechanistic insights and therapeutic targets 的综述文章，讨论了AML中氨基酸、核苷酸、脂质和碳水化合物代谢的失调，探讨了调节这些过程的关键维生素和酶的作用，并概述了目前正在使用或开发的代谢靶向疗法。
代谢的重新布线和细胞重编程是AML起始和进展的标志。白血病细胞的代谢改变通常是基因特异性的，表观遗传和功能因子的相关变化促进了致癌途径，这给针对AML中异常代谢的靶向疗法，提供了广泛的机会。本文着重讨论了氨基酸代谢、脂类及其衍生物代谢、嘌呤和嘧啶的生物合成、糖酵解代谢以及维生素代谢，在AML中的作用及可能成为治疗干预靶点的可能性。
此外，作者还就现阶段AML临床治疗的骨干药物阿糖胞苷和维奈托克耐药问题进行分析。
阿糖胞苷耐药：
阿糖胞苷被广泛用于AML治疗，作为有效的单药治疗以及联合治疗方案。从机制上讲，阿糖胞苷是由SLC29A1编码的hENT1在细胞膜上运输的。hENT1的功能丧失突变导致阿糖胞苷耐药，需要患者在复发时接受更高剂量的阿糖胞苷来抵消这种影响，代价是化疗毒性增加【1】。脱氧胞苷激酶（DCK）是一种活化阿糖胞苷的限速酶，它催化阿糖胞苷磷酸化生成阿糖胞苷单磷酸，最终转化为生物活性分子三磷酸阿糖胞苷。在暴露于不断增加的阿糖胞苷浓度而产生阿糖胞苷耐药的AML细胞中，DCK下调，可能导致抗白血病作用减弱【2】。另一种酶，胞苷脱氨酶（CDA），通过其不可逆的脱氨到非活性代谢物，阿拉伯尿苷，抑制阿糖胞苷。CDA过表达被认为是AML患者阿糖胞苷耐药的可能机制，即CDA低表达与较长缓解时间相关【3】。上述机制——hENT1功能缺失突变、DCK表达减少和CDA过表达——已被证明在AML中对阿糖胞苷和其他核苷类似物产生耐药性。因此，绕过抗代谢物耐药性的策略正在开发中。
维奈托克耐药：
目前有多项研究正在研究预测维奈托克 + HMA反应和/或耐药的机制。最近，有研究表明单核细胞AML对维奈托克治疗更耐药，降低BCL-2，转而依赖MCL-1进行OXPHOS和细胞存活【4】。研究表明编码线粒体翻译调节因子的基因失活可以克服维奈托克耐药。因此，使用抗生素（如替二唑胺或多西环素）抑制线粒体翻译可有效地恢复耐药AML细胞对维奈托克的敏感性【5】。最近的其他研究表明ibrutinib（BTK抑制剂）或cobimtinib（MEK抑制剂）可能增强AML中维奈托克的活性，但是这些组合作用的确切机制还需要进一步阐明【6, 7】。
原文链接：
https://doi.org/10.1182/blood.2022018092
参考文献
1. Macanas-Pirard P, Broekhuizen R, González A, et al. Resistance of leukemia cells to cytarabine chemotherapy is mediated by bone marrow stroma, involves cell-surface equilibrative nucleoside transporter-1 removal and correlates with patient outcome. Oncotarget. 2017;8(14):23073.
2. Rathe S, Largaespada D. Deoxycytidine kinase is downregulated in Ara-C-resistant acute myeloid leukemia murine cell lines. Leukemia. 2010;24(8):1513-1515.
3. Fanciullino R, Farnault L, Donnette M, et al. CDA as a predictive marker for life-threatening toxicities in patients with AML treated with cytarabine. Blood Adv. 2018;2(5):462-469.
4. Pei S, Pollyea DA, Gustafson A, et al. Monocytic Subclones Confer Resistance to Venetoclax-Based Therapy in Patients with Acute Myeloid LeukemiaMonocytic AML Is Resistant to Venetoclax. Cancer Discov. 2020;10(4):536-551.
5. Sharon D, Cathelin S, Mirali S, et al. Inhibition of mitochondrial translation overcomes venetoclax resistance in AML through activation of the integrated stress response. Sci Transl Med. 2019;11(516):eaax2863.
6. Eide CA, Kurtz SE, Kaempf A, et al. Simultaneous kinase inhibition with ibrutinib and BCL2 inhibition with venetoclax offers a therapeutic strategy for acute myeloid leukemia. Leukemia. 2020;34(9):2342-2353.
7. Han L, Zhang Q, Dail M, et al. Concomitant targeting of BCL2 with venetoclax and MAPK signaling with cobimetinib in acute myeloid leukemia models. Haematologica. 2020;105(3):697.
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