随着抗体药物偶联物（ADC）在HER2低表达乳腺癌患者中疗效的确立， 新型ADC已然成为HER2低表达晚期乳腺癌患者新的治疗选择。T-DXd作为新型ADC药物的代表，在今年的圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上，携多项HER2低表达乳腺癌相关研究数据重磅亮相。例如首个在HER2低表达乳腺癌中进行的III期临床试验DESTINY-Breast04，就公布了亚组分析数据，并且T-DXd首个新辅助治疗HR阳性HER2低表达乳腺癌的TALENT研究也披露了最新成果。基于上述背景，医学界肿瘤频道诚邀北京大学人民医院王殊教授深入解读相关研究进展，并阐述其对HER2低表达乳腺癌临床实践的影响。

王殊教授：T-DXd作为新型ADC药物的“佼佼者”，已经在HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域获得了令人惊艳的成果，重新树立了晚期二线治疗新标准。并且也开启了HER2低表达乳腺癌的抗HER2治疗新时代。DB04研究是一项全球多中心非盲随机对照III期临床试验，共入组557例既往接受过1-2线化疗的HER2低表达不可切除和（或）转移性乳腺癌患者，按2∶1的比例随机分入T-DXd组或医师选择化疗组（TPC：卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）。

图1. DB04研究设计

2022年ASCO大会首次公布DB04研究成果，并同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。结果显示^[1]：

主要终点方面，经盲态独立中心审查(BICR)评估，HR阳性患者中T-DXd组的中位PFS为10.1个月，是化疗组5.4个月的近2倍，疾病进展或死亡风险降低49%（HR=0.51；95% CI：0.40-0.64；p<0.001）。

图2. HR阳性和总人群的PFS和OS

结果还显示，在HR阳性队列中，T-DXd组的ORR为52.6%，是化疗组16.3%的三倍之多，并且T-DXd组有12例(3.6%)患者达到完全缓解（CR），疾病控制率（DCR）为88%，中位缓解持续时间(DOR)为10.7个月。在总体人群中，ORR为52.3%，DCR为87.1%，中位DOR为10.7个月，与HR阳队列结果类似。

2022年SABCS大会公布了DB04研究的亚组分析数据^[2]，包括是否CDK4/6抑制剂经治、不同疾病负荷状态（低：0-2处转移灶；高：3个及以上转移灶）、疾病是否快速进展（疾病快速进展定义：早期乳腺癌患者结束之前一个疗程化疗后6个月内的疾病进展）、基线是否脑转移等亚组均显示出与总体人群一致的获益趋势。其中CDK4/6抑制剂经治亚组（HR阳性人群）的中位PFS，T-DXd和TPC组分别为10.0个月和5.4个月，两组的ORR分别为50.6%和13.0%；高疾病负荷亚组的中位PFS两组为9.5个月和4.8个月，ORR分别为51.1%和17.2%。总体而言，T-DXd组均显示出明显获益优势。

图3. 是否CDK4/6抑制剂经治HR阳性患者的PFS

图4.不同亚组的ORR

DB04研究表明，T-DXd是第一个与TPC相比，在PFS和OS方面表现出前所未有的具有统计学意义和临床意义改善的抗HER2 ADC药物。并且所有亚组的获益趋势相似。安全性特征与既往报告一致，总体获益大于风险。该研究还打破了抗HER2治疗仅针对HER2阳性乳腺癌有效的局限性，确立HER2低表达（IHC 1+、IHC 2+/ISH-）转移性乳腺癌为新的可靶向治疗人群，具有很大的临床实践意义。而T-DXd有望成为首个针对HER2低表达乳腺癌的标准治疗药物，期待未来能惠及更多患者。

王殊教授：T-DXd在乳腺癌中的研发探索可谓全线铺开，从晚期到早期、后线到前线、HER2阳性再到HER2低表达治疗领域均有广泛布局。其中TALENT是一项多中心、非盲随机、两阶段、II期临床研究^[3]，旨在探索T-DXd新辅助治疗HR阳性、HER2低表达乳腺癌的疗效和安全性。研究第1阶段于2020年9月-2022年10月入组58例受试者按1∶1随机分为2组：

2022年2月，研究方案进行修订。新入组患者及尚未接受手术的患者，将治疗周期数从6增至8。此外，对于男性及绝经前的B组患者均接受了促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂治疗。分层因素为HER2表达水平（IHC 1+或2+）和绝经状态。

主要终点为手术时乳腺及淋巴结的pCR率（ypT0/is ypTN0，残癌负荷指数=0）。次要终点包括ORR、肿瘤标志物分析（包括HER2变化、Ki67）及安全性分析等。若pCR率≤5%或更低，则该方法组不再进行进一步研究。

图5. TALENT研究设计

2022年SABCS主要报告该研究第1阶段结果，截至2022年11月25日：

从研究数据上看，虽然在T-DXd单药基础上增加内分泌治疗，其疗效似乎并未增强，但是针对这一结果需要谨慎解读，因为研究样本量较小难以得出令人信服的结论，未来仍需扩大样本量的进一步探索。但总体而言，不管是T-DXd单药还是联合内分泌治疗方案，其新辅助治疗获益都令人鼓舞，疗效并不输于既往公布的HR+/HER2-乳腺癌新辅助内分泌治疗数据。

图6. T-DXd单药与联合组的ORR

TALENT作为首次探索T-DXd新辅助治疗HR阳性、HER2低表达乳腺癌的临床试验，其研究结果的发布也反映出T-DXd在HER2低表达乳腺癌治疗领域从晚期后线逐渐入局早期新辅助的跨越性突破。未来T-DXd能否成为HR阳性、HER2低表达乳腺癌患者新辅助治疗的新选择，期待更大样本量的临床试验给出答案。

王殊教授：ADC药物兼具单克隆抗体的特异性靶向和细胞毒药物的强效杀伤作用，尤其T-DXd作为新型ADC药物，其结构设计和作用机制都得到进一步优化，不仅能精准靶向肿瘤细胞，而且得益于可裂解连接子和载药的膜渗透性，以及药物抗体比（DAR）达到理论高值8等独特属性，T-DXd还能发挥强效旁观者效应，针对HER2低表达乳腺癌同样有效^[4-6]，其卓越实力也在DB04研究中得到了充分证实。

而回顾既往抗HER2治疗药物在HER2低表达乳腺癌中的研究探索均不尽人意：

图7. 帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼在HER2低表达乳腺癌中的尝试均以失败告终

以T-DXd为里程碑，打破了HER2低表达乳腺癌抗HER2治疗无效的困境，开拓了新局面。早在I期DS8201-A-J101研究^[12]中，就曾纳入54例HER2低表达（IHC1+，IHC2+/ISH-）患者接受T-DXd治疗，患者历经中位7.5线的既往治疗后，独立审查委员会评估的ORR高达37%，疾病控制率（DCR）高达87%，中位缓解持续时间（DOR）和中位PFS分别长达为10.4个月和11.1个月，所有亚组都观察到了获益。同时2021年SABCS公布的DAISY研究数据表明^[13]，T-DXd在整体人群的最佳缓解率（BOR）为48.6%，中位DOR为8.5个月，中位PFS为7个月。在HER2高表达、低表达和HER2 0队列中，BOR分别为70.6%、37.5%和29.7%，中位PFS分别为11.1个月、6.7个月、4.2个月。研究结果进一步验证了T-DXd对HER2低表达乳腺癌的治疗有效性。

DB04研究打破了既往按照曲妥珠单抗治疗有效定义HER2阳性乳腺癌的传统局面，自此乳腺癌HER2三分法时代全面开启。并且2022年SABCS大会还公布了新辅助治疗数据，从晚期布局早期，T-DXd表现依然亮眼。未来T-DXd作为乳腺癌新时代的“主角”，将始终引领HER2低表达治疗探索新赛道的发展。

王殊教授：T-DXd基于一系列惊艳的疗效数据，为乳腺癌治疗领域带来了诸多理念上的更新和思考，也为临床提供了极具应用前景的新型治疗选择。

在HER2阳性乳腺癌治疗领域，基于DB03研究的突破性成果，T-DXd已经奠定晚期二线标准治疗地位；未来基于DB09研究或将冲击晚期一线。不仅如此，DB11研究和DB05研究还分别探索了T-DXd在早期乳腺癌新辅助以及辅助治疗领域的应用价值，期待研究结果早日公布，能进一步丰富早期乳腺癌临床治疗策略。

HER2低表达已然成为近年来乳腺癌诊疗领域的关注热点，传统的HR+/HER2-乳腺癌以及三阴性乳腺癌（TNBC）中均覆盖了一定比例的HER2低表达乳腺癌患者，过去乳腺癌的治疗策略依据分子分型而定，而随着新型ADC药物T-DXd在HER2低表达乳腺癌患者中疗效的确立，以治疗为导向的新型乳腺癌治疗格局正逐步形成。

总之，T-DXd将全面覆盖乳腺癌获益人群，并不断尝试新的探索方向，以期让患者获益最大化。