医生，我家孩子患有噬血细胞综合征，化疗结束后有了明显好转，但是今天复查显示复发了，这可咋办啊？

家长你别着急，我们可以给孩子进行异基因造血干细胞移植。

什么是造血干细胞移植？

造血干细胞移植(HSCT)就是将自体或异体造血干细胞移植给孩子，让孩子重建正常造血及免疫系统，再通过后续治疗，让孩子恢复正常的生活。但对于噬血细胞综合征的孩子，只能进行异基因造血干细胞移植。

真的吗？我家孩子也能恢复正常生活吗？

机会很大的~造血干细胞移植广泛应用于恶性血液病、遗传性疾病和一些实体瘤治疗，近年来，获得了较好的疗效。

噬血细胞综合征

噬血细胞综合征是由多种病因引起的淋巴、单核巨噬细胞系统失控性激活、增生且伴有吞噬现象，并分泌大量炎性因子导致一组机体处于过度的炎症反应状态的一组临床综合征，因此又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症( HLH) 。其主要临床表现为反复发热，且以高热居多，可伴有腹胀、肝、脾、淋巴结肿大，血细胞减少，凝血异常，多脏器功能异常等。该病起病急、病情发展迅速，病情凶险，如果不能及时治疗，病死率极高，属于血液科危重症范畴。该病1952年由提出，历经半个世纪的发展，诊治水平近10年有着明显的突破。我国也是近十年来对于该病有了更多的了解和治疗手段，使很多以前被认为是不治之症的噬血患者得到有效治疗从而康复。

对于噬血细胞综合征的诊断目前国际国内具有统一的诊断标准，诊断起来并不困难。但由于社会及家长对该病的认知度的缺失，基层医生及非专业医生对该病认识的不足，往往使一部分病例在发病早期不能得到有效的诊断和治疗，导致患儿的快速死亡。

病因及分类

噬血细胞综合征有多种原因引起的一组疾病。成人和儿童均可发病。大体分为两大类：继发性和原发性。

1、继发性噬血细胞综合征主要是继发于某种原因导致疾病的发生，可发生在各个年龄阶段。主要病因包括：

1）感染：细菌、病毒、支原体、真菌等。

2）自身免疫病：如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、系统性硬化病、干燥综合征等。

3）寄生虫：如利士曼原虫病。

4）药物：某些药物可以导致噬血的发生。

5）肿瘤：包括白血病、淋巴瘤等，治疗原则主要是针对原发病的治疗。

2、原发性噬血细胞综合征是一种先天免疫缺陷导致细胞功能异常引起的疾病，儿童多见。目前国际上报导原发性噬血细胞综合征成人病例越来越多，甚至70岁以上病例也有报导。少部分患者有明确家族史，一大部分患者家族中找不到类似的病人。由于涉及先天遗传因素基因异常导致免疫缺陷，造血干细胞移植是目前治愈该疾病的唯一方式。

临床表现及诊断标准

由于该病主要是无效免疫导致大量免疫细胞活化，分泌大量细胞因子从而对机体造成的进行性的免疫损伤，导致机体持续发热、血象下降、肝脾肿大、凝血异常、多脏器功能异常等严重问题。

1、目前诊断仍然依据国际组织细胞学会2004年制定的诊断标准：

（1）发热(＞38.5℃，持续7天以上)

（2）脾肿大(左肋下＞3cm)

（3）血细胞减少（外周血2系或3系减少），其中血红蛋白<90g/L；

血小板<100x10^9/L；中性粒细胞<1.0 x10^9/L

（4）高三酸甘油血症和（或）低纤维蛋白血症（进食后三酸甘油酯≥

3.0mmol/L 或≥相应年龄正常值的3SD，纤维蛋白原≤1.5g/L 或≤3SD）

（5）骨髓、脾脏或淋巴结中可见噬血细胞但无恶性表现

（6）NK细胞活性减低或缺乏

（7）血清铁蛋白增加（＞500 μg/L）

（8）可溶性IL-2受体（sCD25）增高（2400U/L ）

满足以上中5条标准或分子生物学诊断确定相关基因即可确诊。（个别患者早期发病时，可能不能满足以上诊断标准，但合并细胞因子异常升高、多浆膜腔积液等异常表现，可帮助诊断，需专业医生进行判断）

2、如何进行有效分类，筛选出原发HLH病例：

原发HLH的病因是先天遗传因素导致的免疫基因缺陷，因此造血干细胞移植是唯一可治愈疾病的治疗手段。因此疾病初期要结合基因学、细胞功能学、治疗反应等进一步判断有无原发的可能，推荐尽早进行移植。

如果患儿伴有以下情况：

1、HLH相关基因检测明确异常；

2、细胞功能学检测：CD107a、NK细胞活性等持续明显降低等，被认为原发性噬血细胞综合征。

3、中枢神经系统噬血的患者患原发性噬血细胞综合征的可能性较大。

4、国际及国内权威专家认为，反复复发或难治性噬血往往合并原发因素。

但目前的检测手段不足以筛选全部可能有原发因素的患者，需结合治疗反应，病毒检测等综合分析。

治疗

1、化疗：

化疗的目的主要是清除过度活化的免疫细胞和大量的细胞因子。目前公认的治疗方案为HLH-94方案和HLH-2004方案。经过10多年的临床观察，目前国际上最新的观点认为2004方案比较94方案并没有明显优势。94方案即为VP-16加地塞米松的治疗，04方案在此基础上加用环孢素。另外对于一部分难治复发病例，我们中心也尝试HLH二线、三线方案，取得了很好的疗效。

化疗有效的患者可以获得快速缓解。缓解后没有造血干细胞移植指征的患儿，可以在病情稳定后停药观察。有移植指征患者在缓解期尽早进行造血干细胞移植。

2、造血干细胞移植：

造血干细胞移植的目的是在患者体内植入健康供者的造血干细胞，从而使患者达到重建免疫的目的，治愈疾病。

哪种情况需要移植？

（1）有明确HLH相关基因异常的患儿；

（2）细胞功能学异常：如：CD107a、NK细胞活性等持续明显降低等；

（3）常规治疗疾病不缓解或缓解后再次复发，被认为难治性HLH；

（4）噬血细胞综合征累及中枢。

具有移植适应症患者在疾病早期缓解后，选择合适供者尽早移植。

造血干细胞移植

造血干细胞移植是将他人或患者自己的造血干细胞由静脉输到患者体内，在患者体内重建造血及免疫功能。

造血干细胞移植按照不同的分类方法可分为不同的类别。

（1）按照造血干细胞来源可分为：骨髓移植、外周血造血干细胞移植、脐血造血干细胞移植。

（2）按照造血干细胞与患者的关系可分为：自体造血干细胞移植、异体造血干细胞移植（包括亲属间的移植、无关供者移植）。

（3）按 HLA 配型相合与否分为：HLA 配型相合移植、HLA 配型不相合移植。

（4）按预处理用药和强度分为：清髓性移植、非清髓性移植以及减低强度预处理。清髓性移植就是把患者骨髓中的肿瘤细胞和正常细胞最大程度地完全清除，避免患者自身骨髓对来自他人的造血细胞产生免疫反应，使移植失败。非清髓性移植对骨髓中细胞的清除不如清髓性的彻底，只是对骨髓中部分细胞清除。有些疾病类型或病人耐受化疗程度限制，需要减低预处理强度保证移植的安全性。

哪些疾病可以进行移植？

很多疾病都可以通过造血干细胞移植来治疗，比如：

（1） 血液系统恶性肿瘤：慢性粒细胞白血病慢性期、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征。

（2） 血液系统非恶性疾病：再生障碍性贫血、遗传性骨髓衰竭（包括范可尼贫血、遗传性无巨核血小板减少症、纯红细胞性再生障碍性贫血等）、地中海贫血、镰状细胞贫血、骨髓纤维化、重型阵发性睡眠性血红蛋白尿症。

（3） 其它实体瘤：神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、视网膜母细胞瘤等。

（4） 原发性免疫缺陷病：噬血细胞综合征、联合免疫缺陷、WAS综合征、慢性肉芽肿病、X连锁淋巴细胞异常增生症、慢性活动性EB病毒感染等。

（5）遗传代谢疾病：粘多糖病、戈谢病、肾上腺脑白质营养不良等。

（6）其它：比如石骨症等。

京都案例分享

医生，近期京都有没有移植的？

当然有了！给你说个因EB病毒感染导致噬血细胞综合征复发的案例：《噬血细胞综合征患儿爸爸：我来给病友树立个榜样！》

这个孩子跟我家闺女情况差不多。那关于移植，还有哪些需要注意的呢？

这可要好好跟你说说了，拿个小本本记一下~

造血干细胞移植进行的越早越好吗？

造血干细胞移植的时机要恰当，并不是越早越好，比如白血病的患者，需要先行化疗减少患者体内的肿瘤细胞，如果诊断为白血病后直接行骨髓移植，患者还未达到完全缓解，患者体内残存的肿瘤细胞数量较多，直接移植后容易引起疾病复发。

但是对有些病，例如重症再生障碍性贫血、遗传性骨髓衰竭、先天性免疫缺陷、原发性噬血细胞综合征、慢性活动性EB病毒感染等，一旦确诊，需要在病情允许前提下尽快做移植，一方面此时病人身体状况、脏器功能耐受性尚好，移植的并发症少、成功率高；另一方面也可以避免过多无用的花费。

移植前为什么要用大剂量的化疗药物或放疗？

移植前用大剂量放疗或化疗的目的有三个：

（1） 尽可能将患者体内残留的恶性细胞和正常细胞全部杀灭，使患者骨髓腾空，为准备植入的造血干细胞腾出生长空间，这就好比种庄稼之前要先把地腾出来。

（2） 尽可能全部杀灭残留在体内的恶性细胞，防止疾病的复发，也就是种地也要先把地里的草尽量除干净。

（3） 抑制或摧毁患者的免疫功能，减少患者对别人干细胞的排斥反应，使造血干细胞容易植活。就好比种地前最好把地里的害虫也杀死。

造血干细胞是怎样采集的？

干细胞可以从供者的骨髓或外周血中采集。

（1） 收集骨髓：用细针从供者臀部穿进骨头中抽取骨髓，这些骨髓中含丰富的干细胞，将这些骨髓贮存起来。整个采集过程供者处于麻醉状态下，不会感到痛苦。

（2） 采集外周血干细胞：外周血中也存在干细胞，但数量相对较少，需要用一些药物如粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 来增加外周血中干细胞的数量。当干细胞数量足够多后，就可以通过机器进行采集，在一侧肢体静脉中将血液抽出来，血液通过机器后，干细胞被分离出来，而其余血液通过另一侧肢体的静脉回输给供者。采集到的干细胞也将被收集储存起来。外周血造血干细胞采集是相当安全的，使用的是一次性管道，不会造成任何感染。

（3）脐带血是新生儿出生时断脐后立即采集脐带的静脉血，经处理后存储起来，成为宝贵的干细胞的来源。

造血干细胞采集会影响供者身体健康吗？

造血干细胞采集非常安全，不会影响供者身体健康。正常人骨髓总量约为 3000 克，移植时只需 10 克，相当于采集干细胞 10 毫升。在采集时，从一处静脉引出血，通过机器把需要的细胞提取出来用于移植，不需要的成分再「送」回供者的体内。

由于造血干细胞能够自我复制，捐赠造血干细胞后人体将在短时间内恢复原有的造血细胞数量。所以，供者不会感到任何不适，对供者很安全。

为什么造血干细胞采集有时要采集两次？

为了增加造血干细胞移植的成功率，我们要保证造血干细胞的数量和质量。就像种庄稼时需要保证种子数量足够、质量好。一般要求单个核细胞计数至少 5～6×10^8 个/Kg，CD34+细胞至少 2～4×10^6 个/Kg，如果第一次造血干细胞采集的数量不够，需要再次采集。

造血干细胞移植为什么要在移植仓内进行？

在进行造血干细胞回输前需要进行一次很强的化疗，化疗后会将患者骨髓中的造血细胞基本全部杀死，患者的白细胞极低，此时患者的免疫力也特别低，当空气中的病毒、细菌等微生物进入患者体内，极易引起感染，严重者可危及患者生命。

而移植仓中的空气经过空气压缩机过滤后能除去空气中的细菌等微生物，形成一个相对无菌的空间，对患者进行保护，减少患者感染的几率。

造血干细胞移植时家属能进移植仓陪患者吗？

在移植仓内进行移植就是为了制造一个相对无菌的环境，减少患者感染机会。正常人的体内有很多细菌、真菌等微生物，由于正常人有一定的免疫功能，所以不会发病。如果家属进入移植仓中，并没有进行药浴、肠道消毒时，相当于带进去很多细菌、真菌等微生物，这将大大增加患者感染机会，所以不建议家属进移植仓陪同。但对于年龄较小的患儿，为提高其安全感、心理的舒适度和治疗依从性，家属经过药浴、进仓前准备、仓内的合理管理前提下，可以一名家属入仓陪护。