公元前327年中亚地区基本上都已经在亚历山大的掌控之中，亚历山大将随后视线转向南方的印度。对于他来说，这个是征服波斯与中亚之后一个合理的举动，因为位于今日巴基斯坦境内既印度河流域，早在公元前6世纪已经在波斯帝国的控制之下，而征服印度河流域意味着波斯最后的疆土最终落入亚历山大的手上。

公元前326年，亚历山大的军队遭遇印度西部国王波罗斯，并爆发了希达斯皮斯河战役 。根据历史文献记载，这场战争是亚历山大打过最艰难一场战役，并将会成为亚历山大东征战争的最后一场大型会战。

印度电影中的波罗斯王

印度波罗斯国王率领数万大军、数千骑兵和200头战象用来对抗亚历山大军队的进攻，看得出来他明显是有备而来。亚历山大率军来到希达斯皮斯河西岸，见对方大军来势汹汹，以及河水湍急，就知道如果用硬要正面渡河是没有好结果的。

于是他就派出探子视察地形，最终决定于离营地27公里的一地点趁着夜色渡河。为他不让波罗斯知道自己渡河的确切地点及时间，他决定并兵分两路，将部分军队留在河西岸的营地用来吸引印度军队的注意的，另一部分则随着亚历山大在夜色掩护下往渡河点过河，以扰乱波罗斯的视线。

亚历山大的战术实行相当成功，当波罗斯知道亚历山大过河之后，立即派出他的儿子率领2,000兵力、120辆战车前往阻止对方过河。然而他最终还是太晚了，因为亚历山大此时已经让5,000至6,000士兵过河并组织好队型。所以当印度这支先遣队迎接亚历山大军摆好的阵型中，结果不用说了。这场交战中的结果是亚历山大军胜利，而印度方面波罗斯的儿子战死，而他所率领的前锋部队全军覆没。

双方隔河对峙和亚历山大率军渡河路线

与之同时，留在原处的亚历山大军队蠢蠢欲动。波罗斯将战象部署响第一线，以阻吓亚历山大的骑兵，两翼以骑兵保护。亚历山大见对方中央部分阵型整齐，不易突破，就挑选左右翼集中己方骑兵，务求在对方左翼骑兵撕出一个决口，而马其顿方阵则斜行前进。亚历山大命令方阵不要急于投入作战，待骑兵分出胜负才作进一步行动。马其顿军以弓兵向敌方骑兵洒下箭雨，以扰乱对方阵型，此时由希腊军将领科那斯率领的骑兵成功迂回至印度骑兵后方，印度骑兵不敌只好往战象处撤退并寻找掩护。

斯皮斯河战役

希腊军队以标枪及弓箭对付战象，但巨大的战象践踏马其顿方阵，并扰乱了希腊军队阵型。不过希腊士兵好快就掌握对付战象的方法，就是对方一前进己方就后退，对方后退，己方就以标枪攻击战象。好多印度兵就夹在战象中间遭到践踏，波罗斯一方损失惨重，但即使面对战败，他仍然未有如波斯王大流士三世一样放弃自己的军队逃跑。他英勇战斗到最后一刻，并被亚帝俘虏。战后，亚历山大欣赏对方既勇气，决定以向马其顿帝国臣服作为条件将他王国归还比给。

希达斯皮斯河战役双方阵型图

波罗斯手下印度军队的英勇作战令亚历山大的军队损失严重，虽然波罗斯最终战败，但马其顿军队的信心已经受到动摇。尤其当他地知道更东的印度难陀王朝军力远比波罗斯的军队庞大，加上不适应印度炎热潮湿的天气以及经多年在外征战既思乡情绪，马其顿军到比亚斯河之后就不愿继续前进，所以亚历山大的军队最终止步于比亚斯河。

印度比亚斯河

本来亚历山大打算继续进军1,000公里左右并到达当时希腊人已知的世界尽头，但由于军队不愿意前进，最后他同意放弃继续完成对印度的征服，并准备好返回西方。希腊军在亚历山大率领之下沿印度河向出海口前进，期间攻打当地的部落并遇到顽强的抵抗，而期间亚帝本人亦遭弓箭射中而受伤。亚历山大在印度河建立多座希腊式殖民城市，而这批城市将来将会成为希腊化印度王国的文化同行政中心。亚历山大到达印度河河口，与海军会合并然后取道南路返回巴比伦。