长孙无忌是唐太宗李世民的大舅哥，少年时期经历坎坷，八岁时父亲长孙晟就死了，后被同父异母的哥哥长孙安业连同母亲妹妹一起赶出家门，有舅舅高士廉抚养长大。

长孙无忌聪明伶俐，勤奋好学，精通文史，善于出谋划策，幼时就与李世民关系很好，深的李世民器重，经常在呆在一起。舅父高士廉也看好李世民就把外甥女嫁给了李世民，就是李世民时期皇后观音婢！

隋朝末年，李渊起兵造反后，长孙无忌一直辅佐秦王李世民，随李世民东征西讨，屡建战功，慢慢成为了李世民不可或缺的左膀右臂，被封为比部郎中，成为秦王李世民天策府中的重要一员。

李世民在唐王朝建立的过程中功劳很大，严重影响到太子李建成的地位，于是李建成勾结弟弟李元吉对李世民数次陷害。长孙无忌与房玄龄等人一起劝说秦王李世民诛杀太子李建成。

武德九年李建成向李渊进言将房玄龄杜如晦赶出了秦王府，长孙无忌和侯君集，尉迟敬德的人日夜劝说诛杀太子李建成。在得知李建成以反击突厥侵犯为名，推荐李元吉督军北征，又抽调秦王府精兵猛将，并计划在饯行时伏杀李世民后，决定发动兵变，命长孙无忌将房玄龄、杜如晦秘密召回，一同谋划。

同年六月，李世民率长孙无忌、尉迟敬德、侯君集、张公谨、刘师立、公孙武达、独孤彦云、杜君绰、郑仁泰、李孟尝等人埋伏在玄武门，成功诛杀李建成、李元吉。不久，唐高祖册立李世民为皇太子，任命长孙无忌为太子左庶子。八月，李世民继位，是为唐太宗，册妻子长孙氏为皇后。长孙无忌改任左武侯大将军。后来，罗艺在幽州反唐，长孙无忌又担任行军总管，征讨罗艺。

贞观元年（627年），长孙无忌改任吏部尚书，并被定为功臣第一，进封齐国公，食实封一千三百户。同年七月，唐太宗又拜长孙无忌为尚书右仆射。

贞观七年（633年），唐太宗册拜长孙无忌为司空。

贞观十一年（637年），唐太宗封长孙无忌、房玄龄等十四位功臣为世袭刺史。长孙无忌被封为赵州刺史，改封赵国公。

贞观十七年（643年），唐太宗将二十四位功臣的画像挂入凌烟阁，长孙无忌则位列第一。同年四月，唐太宗命长孙无忌与房玄龄、萧瑀、李勣，会合大理寺、中书省、门下省，一同审讯太子李承乾谋反案。不久，唐太宗改立晋王李治为皇太子，任命长孙无忌为太子太师。

贞观十九年（645年），唐太宗东征高句丽。长孙无忌与岑文本、杨师道一同随军出征，并代理侍中之职。

贞观二十一年（647年），长孙无忌又遥领扬州都督。

贞观二十二年（648年），中书令马周病逝。唐太宗任命长孙无忌为检校中书令，并主持尚书省、门下省事务。

显庆四年（659年），许敬宗指使人向高宗呈奏密章，称监察御史李巢勾结长孙无忌，图谋造反。唐高宗削去他的官职和封邑，流徙黔州，并让沿途州府发兵护送。长孙无忌的儿子都被罢官除名，流放岭南。同年七月，唐高宗又让李勣、许敬宗复审长孙无忌谋反案，许敬宗命中书舍人袁公瑜到黔州审讯无忌谋反罪状。袁公瑜一到黔州，便逼令长孙无忌自缢。长孙无忌死后，家产被抄没，近支亲属都被流放岭南为奴婢。

上元元年（674年），唐高宗追复长孙无忌官爵，命其孙长孙元翼承袭赵国公爵位，并将他陪葬昭陵。