高拱与张居正原本的关系还算可以，但当明世宗嘉靖皇帝去世时，当时的朝廷首辅徐阶与张居正共同写就嘉靖遗诏就是单独撇开高拱，本来高拱也是内阁成员也许这件事不告诉他是有原因的，谁都知道嘉靖去世后下任皇帝是高拱的学生隆庆皇帝做所以才并未通知高拱，但是高拱开始对张居正顿生误会。
此外，在隆庆五年时高拱得到手下密报说张居正接受徐阶三万金贿赂，二人心中误解日益加深，从这两件事上我推断高拱有严重的处事缺陷，所以隆庆六年正月，以高拱为柱国，专横更甚，日渐骄横，在这期间高拱也到达了自己的权力的顶峰，后来给事中曹大野上书言及高拱不忠十事。是年五月，穆宗病危，召高拱、张居正及高仪三人为顾命大臣，穆宗握着高拱的手说：“以天下累先生”。张居正将他扶起。
其实这明穆宗隆庆皇帝驾崩，其实说明隆庆时代的落幕，随之而来的是隆庆的老师也将走完他的历史使命！
小皇帝没有将高拱的奏疏当回事，只是说“知道了，承祖制”——皇帝才十岁，与其说这是皇帝的意思，还不如说是冯保的意思——这分明是皇帝的婉拒，可自信满满的高拱并没意识到问题的严重性，再次上疏，皇帝不得已将奏疏转送内阁。高拱以为皇帝同意了，除掉冯保时机成熟了，遂授意自己的门生故吏上疏弹劾冯保，说冯保给先帝“诲淫之器”、“邪燥之药”，假传圣旨……建议皇帝将冯保逮捕审问，明正典刑。
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