大明正德九年（1504年），明武宗朱厚照还在盘算去哪里玩，此时葡萄牙人的商船已经抵达了广东屯门岛。
尽管当时明朝有理智的官员拒绝葡人登岸，但葡人船队用蕃货贿赂了当地官员，又和当地富商贸易，并且通过中国翻译火者亚三结交上了明武宗，这样他们以广东沿海屯门一带为据点，推行商业贸易和殖民活动。
葡萄牙人在屯门附近作恶多端。他们在据点附近修建城堡，布设火枪大炮，有时候甚至将小型火炮偷运进城。平民百姓更是深受其害，如《名山藏》记载葡人“盘留不去，劫夺行旅，掠食小儿，广人苦之”。但因有明武宗做后台，当地官员对此也无可奈何。
明武宗死后，火者亚三被处死，使者比莱斯被押到广州关押，明军准备进攻屯门驱逐葡人。
交战初期，海道副使汪鋐并不知道西洋火器的威力，虽然明军人数上占有绝对优势，但葡萄牙人的弗朗机大炮射程远装填快，明军很快吃了败仗。后来派人潜水凿沉了敌船，并获得了弗朗机大炮。
后来汪鋐改变策略，以优势兵力对葡人据点进行了一年多的围困，并利用在暴风雨的恶劣天气下火炮威力不易发挥之际，全线出击打败了对手。葡人首领西芒带着三艘船逃跑。
嘉靖二年（1523年），经历了屯门战败后，葡萄牙人别都卢率海舰5艘、部属1000余人入侵新会西草湾。西草湾之战一开始明军就占了上风，经过反复较量，葡萄牙不得不接受失败。
对葡萄牙的战争让明朝人领教了西洋火器的厉害，战争结束后，明军将缴获的大炮、火绳枪进行仿制，在后来的朝鲜半岛对日作战中发挥了巨大作用。
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