公元前210年十月，秦始皇外出巡游，在沙丘平台因病逝世。赵高伙同李斯秘不发丧，直到回到咸阳才发布治丧的公告，并谎称李斯在沙丘接受了始皇遗照，立皇子胡亥为太子。同时伪造一份假诏，列举了长公子扶苏和蒙毅的罪状，赐命他们自裁。
同年，胡亥在赵高和李斯的帮助下登上了帝位。有着从龙之功的赵高，开始在朝中重要职位上安排亲信，虽然达到了架空胡亥和独揽朝政的目的，但是丞相李斯对赵高控制朝政是个巨大的威胁，于是赵高不断向胡亥进馋言。同时，胡亥也害怕李斯把沙丘政变的真相泄露出去，便以谋逆罪名处死了李斯。
据《史记·秦始皇本纪》中记载，自从李斯死后，赵高代替了李斯的丞相职位，赵高为了试探朝中大臣是否顺从于自己，上演了一场指鹿为马的恶剧。于是赵高带着一头鹿献给秦二世，说：“这是一匹马。”秦二世笑着说：“丞相错了吧，这明明是一头鹿啊。”赵高连忙道：“这的确是一匹马，如果陛下认为我说的不对，可否让我问一下群臣。”群臣之中因大部分人惧怕赵高的势力，都说这是一匹马；只有少部分人说这是一头鹿；后来这些说是鹿的大臣都被赵高以各种理由陷害致死。
据传，秦二世曾在下朝后私下问过赵高，“这明明是鹿，丞相和大臣们都说是马。”赵高答到：“陛下，这是帝王心术，微臣是为您试探大臣们对您的忠心啊。”秦二世说：“原来是这样啊。”
秦始皇英明一世，可惜他的儿子却愚蠢至极，赵高所谓的帝王心术，并不是他自己的帝王心术，而是赵高用来清除异己的帝王心术。
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