制药工业的研发效率近年来显现出下降的趋势，然而技术的进步并没有改善这一现象。其原因是复杂的，一方面监管部门对于药物的要求越来越高，另外，各种新奇的技术让业界迷信“大力出奇迹”的研发模式，合成大量缺少结构多样性的简单分子，试图通过以量取胜，然而最终结果却让人失望。据统计，疗效欠缺和毒性是新药研发项目失败的主要原因。
图一 阿斯利康与行业平均研发效率比较
在这方面，传统制药巨头阿斯利康也不例外，在2005-2010年统计区间内，其研发效率明显低于制药工业平均值，尤其是Phase II 的成功率仅为15%，大大落后于制药工业平均值29%，虽然Phase I 阶段的成功率明显高于平均值，但也不能弥补其后阶段的失败。总体上，阿斯利康的上市成功率仅为4%，而制药工业平均值为6%。在“尽量保障项目成功”的这一原则下，让尽可能多的项目推进到下一研发阶段，但这并未能挽回研发的颓势！
通过对2005-2010年统计区间内142个研发项目进行分析（由于单个公司进入到Phase III 项目数量较少，不具备统计价值，因此这里仅分析临床前到Phase II 阶段），临床前和Phase I 阶段主要的失败原因是安全性评价问题，而Phase II 阶段则主要是疗效欠缺问题。总体上来讲，安全性和疗效欠缺是造成项目研发失败的主要原因。为了能够改善公司的研发效率低下的问题，2011年阿斯利康开始着手进行研发策略改革，提出了“五维研发框架”的改革方针，即“正确的靶点、正确的组织、正确的安全性、正确的病人和正确的商业潜力”！
表1 阿斯利康“5R framework”
正确的靶点—疾病关系是新药开发成功的基础，否则会造成开发后期“能效不明显”的问题，而这是项目失败的最主要的原因。阿斯利康在启动5R策略后，靶点确认项目的比例大大增加，而对于靶点—疾病关系不明确的项目大幅删减（图二），同时，采用多种新技术，如精确基因编辑、干细胞技术、表型筛选等，尽可能的实现准确的靶点确认。
图二 5R研发框架前后阿斯利康在研项目比较
正确的组织意味着要在项目开发中充分重视PK/PD的研究。在临床前阶段，通过建立合适的模型来预测化合物ADME特性，相对准确的预测结果将会对后期的开发具有极为积极的作用，不少化合物就是因为PK问题以及代谢毒物而被放弃。确立药效动力学生物标记物（PD biomarker），更好的理解药效学以及耐受性。临床前的模型研究和临床试验结果的相互比较、应证，一方面能够完善模型，另一方面也能帮助分析临床PK/PD数据。
正确的安全性。安全性问题是临床前开发和Phase I阶段项目关停的主要原因，在先导物产生阶段通过模拟和体外实验分析可能存在毒性问题。采用新型的人体器官模型，如三维微肝脏组织或心肌细胞模型对化合物的肝毒性、心肌毒性进行测试。由于种属差异的问题，引入源自人体的测试体外测试模型，目前微生理学系统（microphysiological systems, MPS)发展很快，该系统就是采用源自人体的细胞建立的体外测试模型。
正确的病人。随着对疾病致病机理的深入理解，同一种疾病可能存在多种亚型或其他致病机理，但大多数小分子化合物或抗体主要针对单一的靶点，因而，在进行临床试验时，对患者进行必要的生物标记物测试或建立完善的疾病档案，才能确保患者能够对测试的化合物有足够的响应，避免因为“错误的患者”而导致药物“能效不足”的假象。
正确的商业潜力。“重磅炸弹”是每一个制药公司的目标，然而过多的重视商业潜力而忽视项目的科学可行性，往往会导致项目在中后期失败，为此，阿斯利康在项目早期研发阶段，主要保障其科学可行性，在后阶段再进行全面的商业评估，毕竟药物发现更多时候是一个追求科学真值的活动。
在采用5R研发策略后，2012-2016年间，阿斯利康有15个化学小分子或生物大分子新药进入3期临床试验，其中6个成功上市！其中最著名的例子当属奥希替（Osimertinib），被称为最快完成研发和上市的药物之一。其研发成功率从最初的4%提高到19%，在整个行业中处于领先地位！
目前，国内的新药研发还处于起步阶段，也出现了不少具有较强研发能力的公司，如恒瑞等，然而真正能做到“原创”的还寥寥无几，在向创新性药物研发的道路上，阿斯利康的5R研发框架策略为我们提供了重要的参考价值：
首先，扎实的基础研究是保障成功的第一步。阿斯利康5R研发框架的每一点，都透露这对“真值”的追求！药物研发的每一个环节都是严谨的科研活动，从靶点研究到先导物的发现以及优化，再到后来的临床研究，缺少基础研究只会造成知其然不知其所以然。
其次，“大力出奇迹”在药物开发中并不可取，效率才是最重要的。自2010年后，阿斯利康消减了不少研发项目，把资源集中在最有潜力的项目中，其成果是显而易见的，研发效率提高了近五倍。
反观目前国内一些制药公司，实力一般，动辄三五个临床项目，临床前项目就更多了，只注重数量，忽视项目研发的效率，只会浪费资源，而且，过多的项目会造成研发资源的分散，只选择那些可靠的、具有潜力的化合物或靶点进行开发，毕竟，效率才是一家公司长久发展的根本。
最后，学习新的技术以及提高自身的创造性。时刻跟进最新的技术进展，是尽快的缩小与国际大型制药公司之间差距的有效方法，在吸收新技术、新知识的基础上，进行再创造，逐渐形成一套自己的体系！
制药行业是一个资本密集、技术密集型的行业，虽然现在我们还处于落后状态，但是未来值得期待，在一个经济实力雄厚、高等教育比例逐渐扩大的社会里，没有什么是不可能的！
1、 Cook D, Brown D, Alexander R, et al. Lessons learned from the fate of AstraZeneca's drug pipeline: a five-dimensional framework.[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2014, 13(6):419-431.
2、 Morgan P, Brown D G, Lennard S, et al. Impact of a five-dimensional framework on R&D productivity at AstraZeneca[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2018.