氟轻松玻璃体植入剂OT-401今年获国家药监局批准，是国内首个仅基于真实世界数据获批的案例。评价真实世界证据有两个原则：真实世界证据是否支持回答临床问题；真实世界数据是否可通过科学的研究设计、严谨的组织实施及合理的统计分析得到真实世界证据。尽管热度不断上升，我们仍然建议对于真实世界证据在监管决策中的作用应秉持严谨客观的态度。

撰文

李江

无锡泰格真实世界研究部解决方案副总监

孙丽霞

无锡泰格总经理

李强

勃林格殷格翰亚洲区域流行病负责人

左珺

和铂医药药政法规事务部副总裁

周芳

和铂医药药政法规事务部总监

2015年8月18日国务院印发的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》以及2017年10月8日中共中央办公厅、国务院办公厅出台的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，均提出了鼓励研发和创制新药。

随着一系列药品监管改革措施的推进落实，我国药物研发快速发展，新药加速上市；同时，新法规对药物研发工作的质量和效率都提出了更高要求。对某些缺乏有效治疗措施的罕见疾病和危及生命的重大疾病等情形，常规的临床试验可能难以实施，或需要高昂的时间成本，或存在伦理问题，因此，近年来，在药物研发和监管领域，如何利用真实世界证据来支持和评价药物的有效性和安全性，已成为国内外药物研发日益关注的热点问题。

与此同时，药品上市后产生的真实世界数据对产品再评价，如适应症或适用人群的扩展、药品安全性监测等也起到了不可忽略的重要作用。本文通过总结国内外监管机构有关真实世界证据支持监管决策的法规和指南方面的进展，并分享既往成功案例，以分析真实世界证据在支持药品监管决策方面的机遇和挑战，为业界相关工作提供参考。

法规历程

真实世界证据的概念是基于2009年2月17日美国的American Recovery and Reinvestment Act of 2009(《经济复苏刺激法案》) 中，对实效比较研究（CER）的推动而提出来的。

随后在2016年美国21st Century Cures Act(《21世纪治愈法案》)中，提出使用真实世界证据支持医疗产品的监管决策并加速产品开发。2017~2018年美国FDA先后发布了《使用真实世界证据以支持医疗器械监管决策》《临床研究中使用电子健康档案数据指南》《真实世界证据计划的框架》和《使用真实世界数据和证据向美国FDA提交药品和生物制品材料》等相关政策文件。

2021年12月，美国FDA又发布了《使用真实世界数据和真实世界证据支持药品和生物制品监管决策的考虑》的行业指南。美国对真实世界研究的关注和应用一直走在国际前沿，相关政策法规和指导原则侧重于强调真实世界证据的辅助决策，例如在医疗产品上市后的安全性评价和罕见病药物研发过程中的证据支持。

欧洲药品管理局（EMA）对真实世界数据的关注起始于2013~2014年。期间，EMA讨论了利用真实世界中观察性数据建立疾病进展模型的技术细节，以及评估利用观察性研究数据辅助决策的可行性。

2016~2017年，EMA相继发布了开展医疗产品上市后有效性和安全性研究的指南文件，强调了电子医疗数据和注册登记数据等真实世界数据在其中所起的重要作用。之后又于2019~2021年发布了针对观察性研究和注册登记研究的指南文件，对使用相关形式的真实世界数据提供了方法学上的指导意见。

而日本PMDA在ICH层面上提出“更高效利用真实世界数据开展上市后药物流行病学研究技术要求”新议题。

在ICH，对于真实世界研究、真实世界证据的指南目前仍处在讨论阶段，无实质性计划或路线图。

我国对在药品的监管决策中使用真实世界证据的考量虽然起步较晚，但一直呈积极姿态。

2016年国务院办公厅发布了关于促进和规范健康医疗大数据应用发展的指导意见，将健康医疗大数据应用发展纳入国家大数据战略布局。2019年，国家发展改革委、国家卫健委、国家中医药局、国家药监局四部门联合发布了关于印发《支持建设博鳌乐城国际医疗旅游先行区的实施方案》的通知，指出对在先行区范围内的临床急需的进口药品、医疗器械在使用过程中产生的符合要求的临床使用数据（真实世界数据），可以用于进口药品、医疗器械注册申请。

可以说，我国监管决策部门对真实世界证据秉持了客观而积极的态度，从政策、方法和实践层面均开展了有益的探索，兼顾了科学性与效率，以最大限度保证患者利益。

之后，自2020年以来，国家药品监督管理局先后发布了3个与真实世界证据支持监管决策和真实世界数据使用规范等相关的文件，分别是《 真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》 和《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》。2021年2月，国务院办公厅在发布的《关于加快中医药特色发展若干政策措施的通知》中也明确提到了“积极探索建立中药真实世界研究证据体系”，强调了真实世界证据在中药循证中的重要作用。

我国各项关于真实世界研究、真实世界证据的中英文技术指南出台，得到了国际监管机构的认可。在指南制定上，我国在这一领域走在了世界较前的位置。

支持审批决策

美国 FDA在2019年发布的《使用真实世界数据和真实世界证据向FDA提交文件用于药品和生物制剂行业指南》中，列举了真实世界证据支持监管决策的三种情形：为新产品的获批提供有效性和安全性证据；为已获批准药物的标签变更提供支持证据；作为上市后要求的一部分，以支持监管决策。

在CDE发布的《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》

中，监管部门明确给出了真实世界证据支持药物监管决策的5种情形：

1) 为新药注册上市提供有效性和安全性的证据

2) 为已上市药物的说明书变更提供证据

3) 为药物上市后要求或再评价提供证据

4) 名老中医经验方、中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研发

5) 真实世界证据用于监管决策的其它应用(包括指导临床研究设计和精准定位目标人群）

由此，我们不难看出，真实世界证据在监管决策中主要起到支持性作用，作为传统RCT证据的有益补充。另外，当存在不适宜开展RCT的场景时，真实世界证据可以成为监管决策的参考依据。

经典案例

使用真实世界证据支持药物监管决策已有许多案例，我们将逐一介绍。

贝伐珠单抗最初获批用于联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗，适用于转移性结直肠癌患者的治疗，之后扩展到联合卡铂与紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。

2018年基于三项真实世界研究的结果，均显示在含铂双药化疗基础上，联合贝伐珠单抗较单纯化疗显著延长PFS和OS，与全球人群数据具有一致性，并且未发现新的安全性问题。CDE批准贝伐珠单抗可联合以铂类为基础的化疗适用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。

地舒单抗最早于2019年被NMPA批准用于治疗不可手术切除或者手术切除后可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤。之后，申请人通过多个全球多中心临床研究的证据以及基于我国台湾省国民健康保险研究数据库（NHIRD）和我国香港临床数据分析及报告系统（CDARS）所产生的真实世界证据，评价了在中国台湾和中国香港人群的临床实践中，接受治疗的中国绝经后骨质疏松症女性中地舒单抗减少临床骨质疏松性骨折发生的有效性和安全性。2020年6月，NMPA批准了该新适应症在内地的应用。

普拉替尼首先于2020年9月获得美国FDA加速审批，用于治疗RET融合的非小细胞肺癌成人患者。随后成功引入海南博鳌乐城先行区，成为第一批真实世界研究试点品种。2021年3月CDE根据申请人提交的一系列国内外临床研究数据，包括2020年9月至2021年2月期间收集的在乐城用药的患者数据作为辅助数据，批准了普拉替尼在中国内地上市。

氟轻松玻璃体植入剂OT-401的新药上市申请在今年6月21日正式获国家药监局批准，用于治疗累及眼后段的慢性非感染性葡萄膜炎（慢性NIU-PS）。开发该药的欧康维视是首个仅基于真实世界数据就获得新药批准的国内公司。该药在2018年10月12日被FDA首次批准用于治疗累及眼后段的慢性非感染性葡萄膜炎，2019年在国内展开基于真实世界数据研究，在真实世界环境下收集与患者有关的数据，通过分析获得该产品的使用价值及潜在获益或风险的临床证据。在中国真实世界诊疗环境中，该药能降低患者葡萄膜炎复发率，提高视力，植入OT-401的患者全身系统性用药、眼局部激素用量下降，黄斑水肿缓解。整个随访期间安全性良好，未发生非预期的严重不良事件。基于这些研究结果，国家药监局批准了该药在中国的上市，可谓具有里程碑意义。

更多案例来自于美国FDA和EMA，其中包括使用超适应症用药（off-label）数据产生的真实世界证据支持扩展适应症，如FDA批准Ibrance用于治疗男性乳腺癌，FDA批准Prograf用于预防接受肺移植的成人和儿童患者的器官排斥；也有罕见病药物临床试验使用真实世界数据作为单臂外对照，如FDA批准Brineura用于治疗2 型晚期婴儿型神经元蜡样脂褐质沉积症（CLN2），FDA批准Avelumab用于治疗12岁以上青少年及成人转移性默克尔细胞癌；还有单臂观察性研究，如FDA批准Lutathera用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NETs)成人患者，EMA批准Juluca作为成人HIV-1成人感染者的维持治疗药物。其他案例还有很多，这里不一一赘述。

机遇和挑战

如前所述，我国监管机构对真实世界证据在药品研发与注册审评中的作用持积极肯定态度，近两年来密集发布多个相关指导原则，为药品在研发阶段开展真实世界研究提供了丰富的政策储备。另一方面，海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区的设立又为开展真实世界研究提供了实践场景。自该先行区成立以来，先后有多款药品和器械获批在内地上市，国内外许多创新药械公司均在持续关注并有意尝试，希望将国际上最新的医疗创新产品尽快带给中国患者。

随着CDE发布的多项与真实世界研究相关的指导原则陆续落地，业界对其的理解不断加深：从前几年强调对真实世界数据的挖掘，到如今的着眼点转移到如何高效采集真实世界数据，进而转化为高质量的真实世界证据。

评价真实世界证据要依从两个主要原则：真实世界证据是否可以支持需要回答的临床问题；已有的真实世界数据是否可以通过科学的研究设计、严谨的组织实施及合理的统计分析得到所需的真实世界证据。

虽然药企对开展真实世界研究的热情高涨，然而，开展真实世界研究的门槛其实并不低。尽管有监管机构在政策面上的积极推动，但与欧美发达国家相比，我国利用真实世界证据支持药品获批上市的成功案例并不多。归纳下来当前开展真实世界研究面临的挑战主要表现在以下五个方面：

1) 缺少高质量的真实世界数据。真实世界数据的一个重要来源为来自于日常临床诊疗的数据。长期以来，我国医疗数据存在电子化程度低（尤其是门诊数据）、记录缺失及不规范、数据标准不统一，数据孤岛现象严重等问题。例如，在开展回顾性研究时，数据的相关性和可靠性非常关键，需要在开展正式的研究之前，进行数据的适用性评价。

2) 开展真实世界研究缺少可参照执行的统一标准。尽管管理层及学界都强调真实世界证据与RCT产生的证据，对评价药品的性能来说同样重要，但不可否认的是，RCT经过几十年的发展与应用，在医疗产品的研发过程中已经形成了完整的操作体系（如ICH-GCP）。而真实世界研究，尽管行业组织也在努力制定相关定义和标准，但仍需在实践应用中被证实并被逐渐广泛接受。

3) 真实世界研究设计相对复杂。真实世界研究并不是一种研究设计类型，而是覆盖了多种流行病学研究设计方法，从简单的描述性研究、前瞻/回顾性队列研究、病例对照研究到复杂的干预性研究，甚至于在实效性临床研究（Pragmatic clinical trial, PCT）中也可采用随机对照的设计。真实世界数据来自于临床实践场景，这就导致针对每一种不同的医疗产品，需要根据其使用的临床场景由专业人士给出最适合的研究设计方案。

4) 数据处理和统计分析难度大。真实世界数据来源的多样性和缺乏统一的标准决定了在使用之前，需要经过复杂的数据治理过程。尤其真实世界研究往往涉及较大的数据量，需要专业的数据治理团队，有时候甚至要借助于人工智能技术（自然语言处理、机器学习等）。来自于真实世界场景的数据,又使得从研究的暴露因素到预期的结局之间，存在复杂的干扰因素和交互作用，需要借助复杂的统计分析方法来探索相互之间的关系。尽管统计学家开发了多种适用于真实世界研究的统计方法（如倾向性评分，工具变量等），但在结果的准确性上在与RCT比较时，仍难避免偏倚的影响。

5) 伦理与合规性的挑战。在使用回顾性收集的真实世界数据时，往往难以获取患者的知情同意，尤其是来自于医疗机构的常规诊疗数据，而这在《个人信息保护法》颁布之后成为亟待解决的问题。

近年来关于真实世界研究的热度持续上升，在PubMed上收录的以“Real world”为关键词与中国有关的文章从2016年整年发表不足100篇到2020年上升到360篇。同时在中国临床试验注册中心（http://www.chictr.org.cn ）上注册的研究也从2016年的3项上升到2020年的174项。尽管热度不断上升，我们仍然建议对于真实世界证据在监管决策中的作用应秉持严谨客观的态度。

国家药监局《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则》（试行）的发布，在指导业界利用真实世界证据支持药物研发和提高研发效率方面带来了积极和深远的意义。监管部门在多个场合强调，真实世界证据可以作为传统RCT的有益补充，同时强调并非所有的真实世界数据，均能产生真实世界证据。真实世界研究的价值也并不仅仅局限于支持研发与注册，真实世界研究所产生的真实世界证据，除了支持药物研发与监管决策之外，也可用于其他科学目的；在医疗产品的全生命周期管理中，将真实世界研究的科学性与实用性结合起来考虑，可以帮助企业更好地提升产品价值。

尽管真实世界研究在我国的应用仍然存在诸多挑战，相信通过监管部门、学术界、医疗从业人员和企业携手努力，不断探索创新，相信未来一定会产生更多的成功案例。

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细胞与基因治疗药品对科学监管的独特挑战

总第1666期