耐药细菌是当今社会面临的重要挑战(1)，而作为近40年间唯一的新类型抗生素-Teixobactin对多种革兰氏阳性耐药细菌有杀伤效果(2)，并且至今还没有发现药物抵抗的现象，是人类对抗耐药菌的重要希望，但是对其发挥作用的机制理解还不够明确(3, 4)。

为此，荷兰乌得勒支大学(Utrecht University) Markus Weingarth等研究人员结合固态核磁共振（solid-state NMR (ssNMR)）、快速原子力显微镜（high-speed atomic force microscopy (HS-AFM)）以及分子动力学模拟等解析Teixobactin抗菌的原子水平机制。研究人员发现Teixobactin之所以能够高效杀伤细菌是因为它可以通过与lipid II（细菌合成壳聚糖（peptidoglycan）的前体脂质分子）的保守位置结合形成由β折叠组成的纤维状聚合物，这种纤维状聚合物可以一方面通过抑制细菌壳聚糖形成，另一方面直接破坏细菌膜结构杀伤细菌(3)。

Teixobactin与含有lipid II的脂膜结合后快速形成纤维状聚合物(3)

Teixobactin和lipid II结合产生的聚合物一方面抑制细菌壳聚糖形成(A)，另一方面破坏膜结构(B)(3)

研究人员总结展望认为Teixobactin通过靶向细菌特有的分子的不会突变的组分“双效齐下”发挥作用，因此不容易耐药，并且对真核细胞毒性小；对这种首次发现的全新机制深入研究能够帮助人们理性设计更好的抗菌药物(3, 5)。

该项工作8月3日发表在nature(3)。

Comment(s):

机制解析透彻，将来进一步明确两方面破坏作用对杀菌的贡献更好些。

另外，这种小分子与脂质成分结合并调节其分布的机制还有望用来开发新工具操纵细胞膜。

通讯作者简介：

https://www.uu.nl/en/organisation/working-at-the-faculty-of-science/markus-weingarth

参考文献：

1. Antimicrobial resistance, (available at https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance).

2. L. L. Ling et al., A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance. Nature. 517, 455–459 (2015).

3. R. Shukla et al., Teixobactin kills bacteria by a two-pronged attack on the cell envelope. Nature(2022), doi:10.1038/s41586-022-05019-y.

4. E. D. Brown, G. D. Wright, Antibacterial drug discovery in the resistance era. Nature. 529, 336–343 (2016).

5. ‘Youngest’’ antibiotic kills bacteria via a new two-step mechanism - News - Utrecht University,’ (available at https://www.uu.nl/en/news/youngest-antibiotic-kills-bacteria-via-a-new-two-step-mechanism).

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05019-y