大家好，本期为大家带来的是Nature集团旗下的子刊Nature Communications，专门发表生物学、物理学和化学等各领域的高质量研究论文，2021年的影响因子为17.694.

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A convolutional neural network highlights mutations relevant to antimicrobial resistance in Mycobacterium tuberculosis

卷积神经网络突出了与结核分枝杆菌耐药性相关的突变

长时间的诊断等待时间阻碍了解决结核分枝杆菌抗生素耐药性问题的研究。病原体全基因组测序与统计和机器学习模型相结合，提供了一个有前景的解决方案。然而，普遍性和临床采用受到缺乏解释的限制，尤其是在深度学习方法中。该研究中，作者提出了两个预测结核分枝杆菌分离株的抗生素耐药表型的深度卷积神经网络：一个多药 CNN (MD-CNN)，它基于 18 个基因组位点预测对 13 种抗生素的耐药性，AUC 为 82.6-99.5%，比最先进的方法具有更高的灵敏度；以及一组 13 个单药 CNN（SD-CNN），其 AUC 为 80.1-97.1%，特异性高于之前的最新技术。使用显著性方法评估输入序列特征对 SD-CNN 预测的贡献，作者确定了基因组中以前与抗性无关的 18 个位点。CNN 模型可发现功能变异、解释生物学意义及适用于临床。

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Metabolomics-guided discovery of cytochrome P450s involved in pseudotropine-dependent biosynthesis of modified tropane alkaloids

代谢组学指导发现细胞色素 P450 参与了修饰托烷生物碱的假托品依赖性生物合成

植物生物碱是一类重要的生物活性化学物质，在医药和农业上都有应用。然而，植物生物碱的多样性和生物合成方面的认知缺乏阻碍了生物技术在工程化生产这些高价值化合物方面的系统性进步。特别是，鉴定驱动植物生物碱结构多样性的细胞色素 P450 仍然具有挑战性。该研究中，作者使用反向遗传学与发现代谢组学和多变量统计分析相结合，然后在植物瞬时测定中研究生物碱多样性并在功能上表征来自颠茄的两个候选细胞色素 P450s 基因，并在不了解其功能或关键途径中间体身份的情况下对其进行功能表征。这种方法揭示了一个很大程度上未开发的根定位生物碱子网络，该子网络依赖于假托品作为前体。这两种细胞色素 P450 在多种 N-去甲基化修饰的托烷生物碱生物合成的早期步骤中催化 N-去甲基化和环羟基化反应。

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Metaproteomics reveals enzymatic strategies deployed by anaerobic microbiomes to maintain lignocellulose deconstruction at high solids

元蛋白质组学揭示了厌氧微生物组采用的酶促策略以

维持高固体下的木质纤维素解构

经济上可行的纤维素生物燃料生产需要在高固体负载下运行——大约为 15 wt%。为此，作者使用厌氧产甲烷微生物组来描述大自然在增加固体负荷的情况下解构和利用中期柳枝稷的能力。该群落在 30 g/L 到 150 g/L 的负载范围内表现出不减少的部分碳水化合物溶解。宏蛋白质组学研究显示特定碳水化合物活性酶类的丰度显著增加。辅助活性家族 6 酶在较高固体含量下的显著富集表明了芬顿化学的作用。伴随这些反应的应激反应蛋白在更高的固体含量下同样上调，β-葡萄糖苷酶、木糖苷酶、碳水化合物脱支和果胶作用酶也是如此——所有这些都表明，去除解构抑制剂对于观察到的溶解度保持不变很重要。该工作提供了对天然微生物组在高固含量下有效解构和利用木质纤维素的机制的见解，为未来有效生物转化的特定培养物的发展提供信息。

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Structural and mechanistic insights into the cleavage of clustered O-glycan patches-containing glycoproteins by mucinases

of the human gut

人类肠道粘蛋白酶裂解含簇O-聚糖贴片的糖蛋白的

结构和机制见解

人类肠道细菌的粘蛋白酶严格根据相邻 O-聚糖的存在来切割粘蛋白中的肽键。Akkermansia muciniphilaAM0627 粘蛋白酶在定义的截断结构的连续 (bis)O-聚糖之间特异性切割，这表明该酶可以识别聚集的O-聚糖斑块。该研究中，作者报告了 AM0627 与含有bis-T (Galβ1-3GalNAcα1-O-Ser/Thr)O-聚糖的糖肽复合的结构和分子机制，揭示了 AM0627 识别糖部分和肽序列。 AM0627 表现出对 bis-T 的偏好，而不是 bis-Tn (GalNAcα1-O-Ser/Thr)O-糖肽底物，第一个 GalNAc 残基对于切割至关重要。 AM0627 遵循依赖亲核水分子和催化碱基 Glu 残基的机制。粘蛋白酶之间的结构比较确定了在 AM0627 和Bacteroides thetaiotaomicronBT4244 粘蛋白酶中参与糖-π 相互作用的保守 Tyr 负责这两种粘蛋白酶与双 T/Tn 底物的共同活性。该工作说明了粘蛋白酶如何通过巨大的灵活性适应粘蛋白上O-聚糖的分布和模式的多样性。

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ProtGPT2 is a deep unsupervised language model for protein design

ProtGPT2 是用于蛋白质设计的深度无监督语言模型

蛋白质设计旨在构建针对特定目的定制的新型蛋白质，从而具有解决许多环境和生物医学问题的潜力。基于 Transformer 的体系结构的最新进展已经实现了能够生成具有类人能力的文本的语言模型。在这里，受这一成功的激励，作者开发了 ProtGPT2，这是一种在蛋白质空间上训练的语言模型，它按照自然的原则生成从头蛋白质序列。生成的蛋白质显示出天然氨基酸倾向，而无序预测表明 ProtGPT2 生成的蛋白质中有 88% 是球状的，与天然序列一致。蛋白质数据库中的敏感序列搜索表明 ProtGPT2 序列与自然序列关系较远，相似性网络进一步表明 ProtGPT2 正在对蛋白质空间的未探索区域进行采样。ProtGPT2 序列的 AlphaFold 预测产生具有实施例和大循环的良好折叠的非理想化结构，并揭示了当前结构数据库中未捕获的拓扑。 ProtGPT2 可在几秒钟内生成序列并且免费提供。

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A unique class of Zn2+-binding serine-based PBPs underlies cephalosporin resistance and sporogenesis in Clostridioides difficile

一类独特的Zn²⁺结合丝氨酸基 PBP 是艰难梭菌

头孢菌素耐药性和孢子发生的基础

β-内酰胺类抗生素，尤其是头孢菌素类药物治疗是艰难梭菌感染的主要危险因素。这些广谱抗生素不可逆地抑制青霉素结合蛋白 (PBP)，它们是组装细菌细胞壁的基于丝氨酸的酶。然而，艰难梭菌有四种不同的 PBP（PBP1-3 和 SpoVD），在生长和孢子形成中具有不同的作用，它们与该病原体中 β-内酰胺抗性的具体联系尚未得到充分探索。该研究中，作者表明 PBP2（已知对营养生长至关重要）是艰难梭菌中 β-内酰胺的主要杀菌靶标。 PBP2对头孢菌素抑制不敏感，这似乎是该生物体对头孢菌素耐药的主要基础。作者确定了艰难梭菌 PBP2 的晶体结构，单独和与 β-内酰胺复合，揭示了独特的特征，包括配体诱导的构象变化和影响 β-内酰胺结合和蛋白质稳定性的活性位点 Zn²⁺结合基序。 Zn²⁺结合基序也存在于艰难梭菌 PBP3 和 SpoVD（已知它们对孢子形成至关重要）以及其他细菌分类群中，包括生活在极端环境和人类肠道中的物种。作者推测这种含硫醇基序及其同源 Zn²⁺可能作为氧化还原传感器来调节细胞壁合成，从而在不利或厌氧环境中生存。