8月19日，西湖大学施一公团队首次报道了人源IgM同种型B细胞受体（IgM-BCR）的高分辨率三维结构，揭示了膜结合的IgM（mIgM）与Igα和Igβ异源二聚体复合物组装的分子机制，从而回答了B细胞受体（BCR）如何组装这一重要科学问题，同时为基于B细胞受体的免疫疗法提供了关键的结构基础。相关论文发表于《科学》。

B细胞也叫B淋巴细胞, 是适应性免疫系统的重要组成部分。B细胞需要抗原与BCR的结合，才能进行增殖和分化。BCR由膜结合的免疫球蛋白（mIg）和Igα/Igβ异二聚体组成。根据mIg类型的不同，BCR可以分为5种类型，此次施一公团队的研究对象正是其中的IgM型。

B细胞的“生命周期”概略示意图

实验过程中，他们首先将IgM-BCR的4个组分的cDNA进行密码子优化并克隆到表达载体上，接着通过共表达内质网潴留蛋白pERp1促进IgM二硫键的形成，帮助其正确折叠。之后，在蛋白纯化时加入抗体偶联药物Polatuzumab的Fab片段，最后通过冷冻电镜解析了第一个人源IgM同种型B细胞受体复合物3.3埃的高分辨率结构。

IgM-BCR复合物的整体结构图

该IgM-BCR复合物结构包含一个mIgM和一个Igα/Igβ，它们以1：1的化学计量比非共价结合。在Igβ的上方，观察到了Polatuzumab的Fab片段的电子密度，证实了Polatuzumab结合在Igβ氨基末端的柔性区域。

在IgM-BCR的胞外区域，重链的胞外域与Igα/Igβ的胞外域紧密堆叠。在近膜区域，两条重链中的一条通过连接肽（linker）穿过由Igα/Igβ包围的中空结构。在跨膜区域，mIgM和Igα/Igβ的跨膜螺旋（TM）形成一个四螺旋束，通过跨膜螺旋之间的氢键来稳定构象。

这样的结构特征暗示了mIgM和Igα/Igβ在细胞内通过共折叠的方式形成复合物。施一公团队通过体外pull-down和体内免疫共沉淀实验，验证了IgM-BCR的组分通过共折叠的方式在细胞内形成复合物的猜想，同时揭示了TM和linker在复合物组装中的重要作用。除此之外，该结构揭示了胞外域上的14个糖基化位点，并发现3个潜在的表面抗体结合位点，可能有助于疾病干预的治疗性抗体或微型蛋白质的理性设计。这些特异性结合IgM-BCR的抗体或微型蛋白质具有治疗B细胞淋巴瘤的潜力。《科学》的审稿人评价该项研究是“B细胞生物学的一大突破”。

据悉，西湖大学生命科学学院施一公教授及其团队博士后宿强为本文的共同通讯作者。西湖大学生命科学学院博士后宿强、清华大学生命科学学院博士生陈梦莹以及西湖大学访问学生、郑州大学博士生史嫣为本文的共同第一作者。西湖大学生命科学学院助理研究员张晓峰、博士后黄高兴宇、博士生黄邦栋，郑州大学刘章锁教授、刘东伟教授，参与了本研究的部分工作。电镜数据采集于西湖大学冷冻电镜平台，计算工作得到西湖大学高性能计算平台的支持。本研究获得了科技部、国家自然科学基金委、西湖教育基金会、西湖大学、西湖实验室的相关经费支持。

来源：中国科学报、西湖大学。版权归原作者所有。