氮原子插入对吲哚骨架后期多样化的影响

文章出处：Julia C. Reisenbauer, Ori Green, Allegra Franchino, Patrick Finkelstein, Bill Morandi. Late-stage diversification of indole skeletons through nitrogen atom insertion. Science 2022, 377, 1104-1109.

摘要：与主要集中于C-H功能化的外围后期转化相比，尽管最近在这一领域的活动非常活跃，但直接编辑药物先导化合物核心骨架的可靠策略仍然非常稀少。本文中，作者报道了通过氮原子插入对吲哚的骨架编辑，通过捕获由氨基甲酸铵和高价碘生成的亲电硝基物种，访问相应的喹唑啉或喹唑啉生物同位体。这种反应性依赖于硅基作为不稳定的保护基团的战略使用，可以促进后续产物的释放。这种高度功能群兼容的方法学在一些商业药物的后期骨架编辑的背景下的效用被证明。

后期功能化领域的重大进展最近已从普通合成骨架中释放出非凡的结构多样性，从而避免了衍生物库的重新合成的资源和时间。开发大量的、通用的、后期的C-H功能化策略来修饰目标分子是这种范式转变的核心原则，允许引入关键的外围修饰。相比之下，可以直接修改分子基础核心骨架的互补方法就不那么常见了，尽管它们具有扩大可接触化学空间的潜力。考虑到芳香族碳基骨架对C-C键断裂的固有惰性，修饰芳香族基团的正规单原子插入反应已被证明是特别具有挑战性的。尽管这是一个巨大的挑战，有限数量的碳或氧插入或删除反应来重塑分子结构已被开发。鉴于氮原子普遍存在于生物活性分子中，通过单氮原子操纵直接修饰有价值的核心结构具有特殊的意义，在药物化学环境中评估结构-活性关系的背景下尤其有趣。虽然最近已经披露了在分子骨架中删除氮原子的广域方法，但插入单个氮原子的方法仍然受到限制，尽管它们在合成普遍存在的N杂环方面具有巨大的潜力。除了经典的羰基衍生物的Beckmann重排外，这些方法目前要么局限于自然界中不常见的结构基(例如茚和2-芳基吲哚)，要么不表现出广泛的官能团相容性，阻碍了它们在后期功能化中的应用。

吲哚是药物化学化合物和天然产物中最广泛的含氮杂环，因此是开发后期骨架编辑反应的理想底物类别。如果骨架的天然含量不高，但在制药方面很有趣，那么这种方法尤其有吸引力(图1A)。将氮原子直接插入吲哚骨架中可以直接接触到N,N杂环，而不改变起始吲哚上的取代模式。吲哚核心转变为生物等位结构，在药物化学库中不常见，但在现代药物发现中被广泛认为是特权药效团，可能对后期多样化领域产生变革性影响，促进候选药物的发现和优化。

本文介绍了一种将氮原子插入到氮杂环吲哚中的方法。根据母体吲哚结构的取代模式，喹唑啉或喹唑啉可以有选择性地获得。这种实际的反应耐受广泛的官能团，因此大量的天然产物和商业药物可以转化为它们相应的生物等位结构类似物。

为了将吲哚骨架转化为相应的喹唑啉基序，作者需要确定一种合适的试剂作为亲电氮原子供体。作者选择研究通过结合商业上可获得的高价碘和氮源获得的亲电性碘腈(图1B)。在骨架编辑的背景下，除了显示出其它独特的反应模式外，这些试剂已经被用于氮删除反应而不是插入反应。在作者的设计中，一个逐步的(2+1)环加成将首先提供一个氮丙啶中间体。随后碘苯的消除，反应中间体的芳构化，将有助于期望的环膨胀反应生成喹唑啉产物。

图1

总体设计中的一个关键挑战是不受保护的吲哚氮的固有反应性，它可以直接与亲电的碘腈物种反应。这将导致产生一种不稳定的异重氮中间体，最终会促进底层碳骨架的降解(图2A)。作者的设计克服了这一内在的挑战，通过战略性地使用保护基团，既能抑制氮的反应性，又能充当一个足够不稳定的离电体来释放产物。作者研究基于硅基的基团，因为它们具有稳定正电荷中间体的能力，以及它们作为电离体的效力。此外，通过改变硅原子上的取代基，可以适当调整硅基对水解的敏感性。在初始反应条件下评估了含硅基和其它常用保护基团的吲哚，如叔丁氧羰基、乙酰基和甲基。正如所提出的机制所预期的那样，只有硅基有效地提供所需的喹唑啉产物8a (图2B)，而受叔丁基二甲基(TBS)保护的吲哚进行所需的转化最有效。

图2

除了选择不稳定保护基团外，通过考察其它反应参数的影响，进一步优化反应条件(图2C)。市售的[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(PIFA)在甲醇中，结合氨基甲酸铵作为氮源，被证明是抑制吲哚核心不必要的氧化分解和获得高产率产物的首选试剂混合物。有了优化的反应条件，作者使用这种操作简单的方案探索了碘腈使骨架环扩展的范围(图3)。氮原子插入方法与TBS保护的吲哚前体上不同取代模式和常见官能团的相容性被评估。从相应的受TBS保护的吲哚前驱体中，可以获得具有吸电子取代基的喹唑啉产物，如卤素(化合物8b-8f)、酯(化合物8g和8h)、腈(化合物8i和8j)和砜(化合物8k)，以及给电子基团，如醚(化合物8m-8o)和硅基醚(化合物8p)。在大多数情况下，除含腈的吲哚前驱物外，都观测到起始物质的完全转化。同样，在优化的反应条件下，羧酸(化合物8l)、烯烃(化合物8q)和炔烃(化合物8r)是相容的。未受保护的哌啶取代的吲哚可以转化为相应的产物(化合物8s)，尽管产率较低，这可能是因为仲胺倾向于形成异二氮烯，导致降解。含有缩醛和伯、仲、叔醇的吲哚底物在反应条件下表现相当好，得到所需的喹唑啉产物(化合物8t-8w)。该策略还从TBS保护的氮杂吲哚中获得了1,3,8-三氮杂萘核心(化合物8x)，产率中等。此外，含有邻吡啶和苯并呋喃基(常见的杂环柄)的吲哚有效地转化为相应的喹唑啉基(化合物8y和8z)。尽管结构简单，但由于现有的方法不允许容易地获得2-H喹唑啉产物，所以尚未报道获取这些喹唑啉的合成方案。具有2-、3-或7-位取代基的保护的吲哚以及2,3-双取代基吲哚均成功地转化为相应的喹唑啉基(化合物8ab、8ac、8ad和8ae)，产率良好，显示了该反应与近端取代基的相容性(图3B)。通过X射线分析进一步确认了产物8ab和8ac的同源性。这是一个重要的结果，因为大多数生物活性吲哚衍生物都被取代在吲哚骨架的2-和/或3-位置。

通过对一系列吲哚核的评估，作者发现了喹唑啉或喹唑啉骨架的生成途径，这取决于反应物的取代基(图3C)。2,3-含五元或六元熔合环(化合物9a和9b)的双取代tbs保护吲哚，专门提供相应的quinoxaline产物(化合物10a和10b)，产率高。这一结果进一步扩展了该方案的实用性，因为自然界中普遍存在五元和六元多环吲哚骨架。因此，直接获取自然含量较少的quinoxaline基序可以通过合成简化。为了更深入地了解影响选择性的参数，还测试了一个七元环熔融吲哚底物(化合物9c)，它重新排列到喹唑啉类骨架。然而，由于固有的环应变，反应中间体受到亲核溶剂的攻击，导致对应的甲醇加合物(化合物10c)，单晶X射线分析证实，阻止了向芳香族喹唑啉产物重排。通过密度泛函理论(DFT)计算进一步证实了熔合的五元2,3-二取代吲哚骨架(化合物9a)的区域选择性。这些结果表明，喹唑啉产物的重排最可能由热力学因素解释，因为转化为相应的喹唑啉将导致形成一个高度紧张的，在能量上不利的产物。

图3

为了说明该反应扩大可接近化学空间的潜力，作者将其应用于自然产生的氨基酸和市售药物分子(图4)。保护色氨酸(化合物11a)转化为相应的喹唑啉产物(化合物12a)，产率较高。此外，反应可以在8 mmol的尺度上进行，表明该过程的可扩展性。这一先前未被探索的非自然氨基酸(化合物12a)的合成允许研究其对蛋白质和肽性质的影响。褪黑素(化合物11b)是一种广泛使用的神经激素，品多洛尔(化合物11c)是一种用于高血压治疗的β-肾上腺素受体拮抗剂，其骨架核心经过改造，形成了相应的喹唑啉类药物12b和12c，证明了与仲胺和酰胺类药物的相容性。同样，N-阿魏酰基5-羟色胺(化合物11d)的分子骨架，含有α，β-不饱和酰胺，转化为喹唑啉衍生物(化合物12d)，产率极好。Pimprinine衍生的底物(化合物11e)以及短花酰胺F (化合物11f)的类似物具有多种生物活性，如杀菌活性，它们被转化为相应的喹唑啉产物12e和12f。除了具有不同功能手柄的天然产物外，广泛使用的多环吲哚衍生物也被证明具有不同的生物活性和有趣的药物相关性质。三环色氨酸-3-羧酸(化合物11g)成功转化为番茄哌啶-1衍生的quinoxaline化合物12g。同样，治疗自身免疫性疾病候选药物APD334合成过程中的关键中间体1,2,3,4-四氢-7-甲氧基环戊[b]吲哚-3-乙酸(化合物11h)转化为相应的quinoxaline核心结构化合物12h。

图4

由于吲哚是广泛遇到的，与制药相关的底物，作者相信这个高效的协议将使在后期多样化策略中采用更多的骨架编辑步骤。