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在海马体中，空间位置由位置细胞所形成，而情境记忆被认为是编码在“印迹细胞（engram）”中。印迹细胞通常通过直接早期基因Fos的表达来识别，但在动物行为中驱动Fos表达并由其塑造的神经活动模式知之甚少。因此，尚不清楚表达Fos的海马神经元是否也编码空间信息，以及Fos表达是否与位置编码的特定特征相关并对其产生影响。

近日，哈佛医学院Michael E. Greenberg和Christopher D. Harvey研究团队在Nature上发表研究，通过钙成像测量CA1神经元活动，同时监测小鼠在虚拟现实中执行海马依赖性空间学习任务的Fos诱导。表明Fos诱导的细胞通过编码准确、稳定和空间均匀的位置信息来促成海马位置编码，并且Fos本身在塑造这些位置编码方面具有因果作用。因此，Fos神经元群可能将海马的两个关键功能联系起来：用于情境记忆的印迹和作为认知地图基础的位置编码。

测量与任务相关的Fos诱导

将小鼠放入空气支撑球上的一条2米长的线性轨道跑步机中，该轨道以虚拟现实的形式重复出现一个圆形拓扑结构。随着小鼠对奖赏位置的熟悉，在训练后的几天保持稳定的高选择性[Fig.1a-c]。然而，通过失活海马CA1后，小鼠在奖赏位置区域的舔舐行为显著降低[Fig.1d,e]。说明海马活动是记住学习的目标位置所必需的。

同时，研究人员使用Fos-GFP基因鼠，观察到与黑暗环境下跑步机中的小鼠相比，暴露于虚拟环境中的小鼠海马Fos表达增加。并通过钙指示剂定义了一类Fos-high神经元，这类神经元在导航任务期间总钙流入较高并可能在导航任务期间诱导Fos的表达中起重要作用[Fig.1]。

Figure 1 虚拟现实中海马依赖的空间导航任务中的Fos诱导

Fos-high神经元中强烈的位置编码

Fos-high神经元对位置编码是否存在特异性？研究人员发现Fos-high神经元比Fos-low神经元更可能是位置细胞[Fig.2d]，并且Fos-high和Fos-low位置细胞在整个轨道上表现出明显的位置场分布，Fos-low位置场在奖励区附近富集，Fos-high位置场大多均匀分布在整个轨道上，甚至显示出轻微的偏离奖励区[Fig.2e,f]。

Figure 2 Fos诱导与CA1神经元位置编码特性的关系

Fos在空间编码中的因果作用

Fos表达是否在调节海马位置编码中具有因果作用？研究人员利用基因鼠敲除CA1脑区Fos的表达，首先观察到Fos-KO细胞相对于周围野生型的神经活动存在显著差异[Fig.3c-f]，表明Fos在改变神经元活动水平方面具有细胞自主作用。

其次，Fos-KO细胞的活性在空间选择性上明显低于附近的野生型细胞，并在其中观察到较低的空间信息[Fig.3h], 此外，Fos-KO细胞不太可能具有位置场[Fig.3i]。

Figure 3 Fos家族转录因子对CA1活性和位置编码特性的因果影响

Fos-high神经元群中的稳定位置图

Fos-high细胞中的位置场趋于稳定并在随后的检测中出现在相似的位置，而Fos-low细胞中的位置场往往在随后检测期间消失或在其位置上移动。

为了量化这一观察结果，根据位置场的每日相似性计算了空间稳定性图，Fos-high神经元在其位置编码中表现出更高的稳定性[Fig.4e]。Fos-high细胞在轨道上的所有位置具有相似的稳定性，而Fos-low细胞在奖励区附近最稳定。

因此，Fos-high和Fos-low细胞之间稳定性的最大差异在轨道的未奖励区域[Fig.4f-h]。

Figure 4 Fos表达与更高的空间地图稳定性相关

结 论

本研究提供了多条证据，建立了表达Fos的细胞和海马位置编码之间的关系，从而为理解海马活动如何支持空间和情境记忆提供依据。还证明了Fos不仅可以作为活跃神经元的标志物，而且在塑造海马活动和功能方面也具有指导作用。

参考文献

Pettit, Noah L et al. “Fos ensembles encode and shape stable spatial maps in the hippocampus.” Nature, 10.1038/s41586-022-05113-1. 24 Aug. 2022, doi:10.1038/s41586-022-05113-1

编译作者：Young（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）