作为一种新出现的严重冠状病毒，我们对新冠病毒的认识仍然非常有限，但我们可以从同源的冠状病毒中学到很多概念。巨噬细胞自噬/自噬受新冠病毒感染的调控，在新冠病毒感染和发病机制中起重要作用。

冠状病毒微调自噬的感染和复制，提供了一个有希望的策略来抑制感染和疾病的靶向自噬。许多被批准的药物与自噬诱导或抑制密切相关，表明自噬在疾病的进展和治疗中起着重要作用。虽然有许多化合物可以调节自噬，但是在临床治疗中还没有特异性的抑制剂或自噬激活剂被批准。

下表是小编为大家整理的目前全球范围内可能的抗冠状病毒感染的自噬相关药物。

抗冠状病毒感染的自噬相关药物

巴弗洛霉素 A1是一种溶酶体促进剂和囊泡转运蛋白抑制剂，并通过溶酶体功能障碍和自噬抑制增强 IL1B/IL-1β 的促炎活性和炎症反应。冠状病毒进入细胞取决于网格蛋白介导的内吞作用，而自噬相关抑制剂如氯化铵、巴弗洛霉素或氯喹可阻止病毒从内体释放至细胞质进行复制。

作为一种膜透性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，E64d 主要在自溶酶体和溶酶体中抑制自噬降解，并在囊泡中积累内容物。利用 E64d 的特性，已经在多种疾病中进行了临床试验，例如创伤性脑损伤和阿尔茨海默病。已经发现半胱氨酸蛋白酶 CTSB (组织蛋白酶 B)和 CTSL 在病毒感染过程中起一定作用，E64d 可以预防 SARS-CoV 和 MERS-CoV 感染。此外，已经描述受体 ACE2依赖于丝氨酸蛋白酶 TMPRSS2，HeLa 细胞中的 ACE2-TMPRSS2-表达将有助于从临床标本中分离 HCoV-229E，TMPRSS2激活高致病性 SARS-CoV 和 MERS-CoV 的穗蛋白，而 TMPRSS2缺陷小鼠显示病毒动力学降低，免疫病理学较轻。因此，TMPRSS2抑制剂甲磺酸 Camostat 和 CTSB-CTSL 抑制剂 E64d 的组合可以完全抑制 SARS-CoV-2感染，为严重冠状病毒感染提供了潜在的抗病毒治疗策略。

3-甲基腺嘌呤(3-MA)主要抑制 BECN1-PIK3C3/VPS34复合物的活性，Wortmannin，LY29400和 spautin作为 PtdIns3K 的抑制剂，因此，它们都抑制自噬体的形成。3-MA 可能通过干扰冠状病毒 RNA 的复制和转录，以剂量依赖的方式抑制 MHV 的复制。另外，渥曼青霉素也可以抑制 MERS-CoV 感染。虽然它们可能通过其他靶点或信号传导抑制冠状病毒的感染和复制，但自噬抑制在这些过程中起关键作用是不容置疑的。值得注意的是，还有其他几种自噬抑制剂，包括 ULK1抑制剂 SBI -0206965，PIK3C3/VPS34抑制剂 SAR405和 PIK-III，ATG4B 抑制剂 UAMC-2526和自噬素 -1以及溶酶体抑制剂 ROC-325，VATG-027，甲氟喹和维替泊芬，这些组分值得在严重冠状病毒的感染和疾病中进一步研究。

此外，最近的一项研究表明，FAD 批准的药物氯硝柳胺和吡咯烷酸盐降低 BECN1的降解并增强自噬通量也可以有效地减少 MERS-CoV 的复制。它还能抑制 SARS-CoV 病毒的复制。这些结果表明，自噬诱导剂也可能表现出抗病毒作用的冠状病毒。事实上，这些药物和其他自噬诱导剂对许多其他病毒感染和复制表现出抑制作用。

最早的研究显示，众所周知的抗疟药和自噬抑制剂氯喹(CQ)和羟氯喹（HCQ）可以抑制几种病毒的 pH 依赖性感染和复制，可以在体外有效地抑制 SARS-COV-2感染。然而，CQ 在限制 SARS-CoV-2复制方面的有效性并没有延伸到表达 TMPRSS2的人肺细胞。此外，现有的临床试验表明，这两种药物对2019冠状病毒疾病患者都不一定有效。

在 SARS-COV-2感染高风险的细胞类型中，“利用自噬机制的过程”和“膜融合”在 ACE2阳性细胞中富集。研究表明，使用 AKT 抑制剂 MK-2206可以将 SARS-CoV-2的传播减少88% ，氯硝柳胺稳定 BECN1并阻断 SARS-CoV-2的传播超过99%。在韦罗细胞中，它也显示出很强的抗病毒能力(IC50 = 0.28 μM)。

SF2523是一种已知的 MTOR 和 PI3K-α-BRD2-BRD4抑制剂，具有阻断 SARS-CoV-2在人类细胞中发病所必需的两条途径的潜力。SF2523能有效阻断 SARS-CoV-2在肺支气管上皮细胞(IC50 = 1.5 μM)中的复制。此外，SF2523和 Remdesivir 的组合已被证明是高度协同的。作为晚期自噬的抑制剂，GNS561可诱导溶酶体紊乱，其抗病毒能力最强。有效浓度(EC50)为0.006 μM，而 CQ 为0.10 μM。硝唑胺也是一种高级自噬受体的阻断剂，可以有效地抑制 SARS-CoV-2感染。此外，另一种自噬相关抑制剂 E64d 也可以作为替代临床推荐用于治疗该疾病。

细胞病变作用是用来检测抗病毒能力的指标。在 SARS-COV-2感染过程中，一项研究表明，几种自噬抑制剂可以有效地抑制 SARS-CoV-2的 CPE。ROC-325和氯丙咪嗪可以完全抑制 CPE 的产生，甲氟喹和卢卡松可以抑制一半的 CPE，而椎弓根素作为溶酶体抑制剂不抑制 SARS-COV-2的 CPE。

到目前为止，自噬在不同病毒感染和疾病中的作用仍然存在争议。虽然药物对基本自噬的破坏主要干扰了不同病毒的感染和复制，但自噬相关治疗策略在治疗冠状病毒传染病方面需要更系统和全面的研究。

总结

众所周知，病毒会破坏自噬作用，导致感染和发病，因此，自噬相关药物对病毒性传染病具有巨大的治疗潜力。通过虚拟或实验筛选，从已批准的药物库中筛选出许多候选药物，可以有效地抑制冠状病毒体外感染，为治疗 SARS 冠状病毒2型感染和2019冠状病毒疾病提供了许多有效的选择。然而，尽管 SARS-CoV-2感染正在全球范围内蔓延，但很少有药物被批准用于治疗和预防 SARS-CoV-2感染，而且有效的药物非常紧迫。事实上，目前还没有一种与自噬相关的药物可以用于其他临床应用。

自噬相关药物的巨大治疗潜力已被广泛接受，而多种障碍阻碍了它们的临床应用，必须在临床前和临床开发阶段予以克服。特别是对于由 SARS-coV-2和其他 SARS 冠状病毒引起的传染病，众所周知，自噬机制和自噬空泡对病毒在体外感染和复制至关重要，然而，对实验动物模型和人类的研究非常有限，而且很少有针对自噬的药物在临床试验中容易评估。不断提高对自噬在这些病毒的感染和发病机制中的功能和机制的认识，以及鉴定更多新型的自噬激动剂或拮抗剂，对于开发安全有效的自噬相关疗法来治疗由冠状病毒引起的2019冠状病毒疾病和其他严重传染病是不可或缺的。

为了研究 SARS-CoV-2和其他冠状病毒感染过程中的宿主因子和功能，包括全基因组 CRISPR 筛选，病毒-宿主相互作用和磷酸化的转录组和蛋白质组，已经进行了多项高通量研究，这些研究揭示了许多有趣的自噬靶标和介质在 SARS-CoV-2感染和复制中发挥重要作用。然而，这些研究是独立进行的，系统性和综合性分析仍然非常罕见。通过多组学综合分析概述自噬和生物学后果所涉及的定量动力学和网络是有趣和重要的; 其结果可能提供新的潜在的自噬相关治疗靶点和应用。

SARS-CoV-2和冠状病毒通过不同的病毒成分诱导自噬，以促进病毒粒子通过自噬相关囊泡的转运和释放，然后，自噬抑制剂阻断其复制和再感染。对病毒蛋白质的系统研究揭示了 SARS-CoV-2生命周期中自噬的不同功能和调控，然而，相关知识仍然有限，自噬相关治疗或药物仍然远离临床应用，自噬相关药物的开发和临床应用需要新的策略。

最近的研究表明，特定的自噬相关成分和液泡，而不是完整的自噬，是 SARS-CoV-2和冠状病毒感染和复制的必要条件。此外，基于自噬相关基因的差异表达水平和自噬相关液泡的丰度，替代和互补途径可以在不同细胞类型的自噬抑制后恢复感染和复制。或者，深度抑制或激活自噬可能导致许多类型的功能障碍，如内质网过度应激和急性炎症反应。这些发现表明，普通抑制自噬可能不会抑制 SARS-CoV-2感染或减轻体内严重炎症综合征，因此，它们对2019冠状病毒疾病治疗的效果较差。因此，不完全自噬表明常见的自噬抑制可能不会增强2019冠状病毒疾病治疗，靶向细胞器相关自噬或特定自噬组分或机制的新方法可能有希望开发用于2019冠状病毒疾病治疗的自噬相关疗法。

少量和过量的自噬都是有害的，自噬相关药物应该与其他药物联合使用，以获得更好的疗效和更少的副作用。理想的病毒性传染病的自噬相关治疗应该通过破坏与宿主伙伴或信号传导的联系来靶向病毒成分。总之，我们总结了自噬与冠状病毒，特别是 SARS-CoV-2的关系。基于自噬抑制在 SARS-CoV-2感染和复制中的功效，我们推测自噬相关药物在 SARS-CoV-2感染中的有希望的靶点和方法，为未来的2019冠状病毒疾病治疗和药物开发提供线索和建议。