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作者 |Diana Kwon

翻译 | Caroline

审校 | 酷炫脑主创

朗读 | 鸽仔

美工 | Jenny

编辑 | 加薪

大脑的防御工事有自己的城墙和防守，其边界有活跃的免疫细胞在忙碌。

大脑是身体的主宰，并得到与其崇高地位相符的保护。大脑的细胞寿命长，并在一个叫做血脑屏障的“防御设施”内避难。长期以来，科学家们认为大脑与身体其他部分完全隔绝——特别是两者防御系统的差异性。当身体其它部分出现大量的免疫细胞与感染作斗争时，其行动可能会威胁到大脑这个陷入困境的统治者。

然而，在过去十年中，科学家们发现，保护大脑的工作并不像他们想象的那样简单。他们了解到，大脑的防御工事有自己的城墙和防守，其边界有活跃的免疫细胞在忙碌。

现在大量的证据表明，大脑和免疫系统是紧密相连的。科学家们已经知道大脑有自己的常驻免疫细胞，称为小胶质细胞。最近的发现为它们的功能描绘了更详细的图画，并揭示了驻扎在大脑周围区域的其他免疫战士的特征。这些细胞有些来自身体的其他地方，有些则是在骨髓中产生的。通过研究这些免疫细胞并绘制它们与大脑的互动图，研究人员发现它们在健康和患病或受损的大脑中都发挥着重要作用。

科学家们不再认为大脑是一个特殊的、封闭的区域。布鲁塞尔自由大学的神经免疫学家基亚瓦什·莫瓦赫迪说："大脑具有免疫特权的想法现在已经相当过时了。"他补充说，尽管大脑仍然被视为免疫学上的独特区域，因为它的屏障阻止了免疫细胞的随意进出。但很明显，大脑和免疫系统处在不断地相互作用中。

Via：Nik Spencer/Nature  

美国国家精神卫生研究所的神经免疫学项目负责人莱昂纳多·托内利说，这种对大脑态度的转变在社会上很普遍，几乎每个神经科学家都接受大脑与免疫系统的这种联系。尽管许多人仍需要赶上神经免疫学的最新发现，但这些发现已经开始揭示大脑潜在的机制。

加州斯坦福大学的神经免疫学家托尼·维斯说，人们急于了解大脑和免疫系统是如何结合在一起的，以及这种联系是否会影响正常的大脑功能或在疾病中存在一定的重要性。但这目前是一个非常难以回答的问题。

特权空间

二十多年前，当神经免疫学家米哈尔·施瓦茨刚刚在以色列雷霍沃特的魏茨曼科学研究所建立起她的实验室时，她忍不住问自己一个问题：大脑完全与免疫保护隔绝，这真的会是真的吗？她说："大脑不能容忍任何免疫活动是完全不言而喻的。因为当时每个人都认为，如果你的大脑中存在任何免疫激活，那就是病理的迹象，"但是，像大脑这样不可或缺的组织不能享受免疫系统协助的好处，这其实是说不通的。

大脑是免疫系统的禁区的想法早在几十年前就已扎根。早在20世纪20年代，日本科学家白井就曾报告说，当肿瘤细胞被植入大鼠体内时，免疫反应将其摧毁；但当被放入大脑时，它们却能存活——这表明大脑的免疫反应微弱或缺失了。类似的发现在20世纪40年代也曾出现。

大多数科学家还认为，大脑缺乏一个运送免疫分子进出的系统。当时的主流观点是，大脑和免疫系统在很大程度上是分开的，两者只有在敌对的情况下才会发生接触：当免疫细胞叛变，在多发性硬化症等疾病中攻击人体自身的细胞时。

因此，在20世纪90年代末，当施瓦茨和她的团队报告说，在中枢神经系统受到急性损伤后，两种类型的免疫细胞（巨噬细胞和T细胞）保护神经元免受损害并支持它们的恢复时，许多科学家对此表示怀疑。施瓦茨回忆说："当时的每个人都告诉我，你的发现肯定是错误的。"

自从那些早期的实验以来，施瓦茨的团队已经积累了大量的证据，表明免疫细胞确实在大脑中发挥着重要作用，即使是在没有自身免疫疾病的情况下。例如，研究人员已经表明，在缺乏免疫系统的小鼠中，神经退行性疾病，如运动神经元疾病（肌萎缩性脊髓侧索硬化症）和阿尔茨海默氏病，似乎进展得更快，而恢复免疫系统则减缓了它们的进展。科学家们还揭示了小胶质细胞在阿尔茨海默病中的潜在作用。

最近，科学家们已经表明，大脑边缘的免疫细胞在神经退行性疾病中是活跃的。在检查了阿尔茨海默氏症患者的脑脊液后，托尼·维斯和他的同事们发现有证据表明，在大脑充满液体的边界，T细胞的数量增加了。托尼·维斯说，这些免疫细胞群的扩大表明它们可能在该疾病中发挥了作用。

但免疫细胞对大脑是有伤害还是有帮助仍然是悬而未决的问题。在对阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病的研究中，托尼·维斯和他的同事认为，免疫系统可能通过释放促进炎症和触发细胞死亡的分子来损害神经元。其他人则提出，T细胞和其他免疫细胞可能反而是保护性的。例如，施瓦茨的研究小组报告说，在阿尔茨海默氏症的小鼠模型中，提高免疫反应会导致淀粉样斑块的清除，并改善认知能力。

大脑系统结构

繁忙的边界

现在越来越清楚的是，大脑的边缘在免疫学上是多种多样的：身体中几乎所有类型的免疫细胞都可以在大脑周围的区域找到。莫瓦赫迪说，脑膜是一个 "免疫学仙境"，那里发生了太多的事情。

2021年，华盛顿大学的神经免疫学家乔纳森·基普尼斯报告说，有一个免疫细胞的本地来源：头骨的骨髓。

当他们探索骨髓如何调动这些细胞时，基普尼斯证明，在对中枢神经系统的损伤或存在病原体的情况下，脑脊液中携带的信号被传递到颅骨骨髓，促使其产生并释放这些细胞。

随着免疫细胞在脑损伤和疾病期间参与的证据的积累，研究人员一直在探索它们在健康大脑中的功能。"波士顿儿童医院的神经科学家贝丝·史蒂文斯说："我认为神经免疫学最令人兴奋的部分是，它与许多不同的疾病和状况以及正常的生理学有关。

包括史蒂文斯在内的许多研究小组已经发现小胶质细胞对大脑的发育很重要。这些细胞参与修剪神经元连接。研究表明，修剪过程中的问题可能导致神经发育状况。

边界免疫细胞也已被证明在健康的大脑中是必不可少的。例如，基普尼斯、施瓦茨和他们的团队已经证明，缺乏这些细胞的小鼠在学习和社会行为方面表现出问题。其他人在2020年报告说，在大脑和身体其他部位没有特定T细胞群的小鼠，有缺陷的小胶质细胞。他们的小胶质细胞在发育过程中努力修剪神经元连接，导致了过多的突触和异常的行为。在这个关键时期，T细胞迁移到大脑并帮助小胶质细胞成熟。

一个很大的谜团是免疫细胞，特别是边界周围的免疫细胞，究竟是如何与大脑对话的。尽管有一些证据表明，它们可能偶尔会进入大脑，但迄今为止的大多数研究表明，这些细胞通过发送被称为细胞因子的分子信使进行交流。

研究人员几十年来一直在研究细胞因子如何影响行为，例如发现免疫细胞在感染期间发出的细胞因子可以启动 "疾病行为"，如增加睡眠。他们还在动物模型中显示，细胞因子的改变可以导致记忆、学习和社会行为的改变。目前，细胞因子如何进入大脑并发挥其作用仍然是一个积极研究的领域。

细胞因子也可能是免疫系统和神经发育状况（如自闭症）之间的一种联系。当剑桥大学麻省理工学院的神经免疫学家凯莱·蔡和她的同事提高怀孕小鼠的细胞因子水平时，他们看到后代的大脑变化和类似自闭症的行为。

尽管这些见解是诱人的，但关于免疫细胞，特别是边界的免疫细胞如何在大脑中运作的许多工作仍处于起步阶段。基普尼斯说："我们离了解大脑中真实情况的距离还很遥远。"

小胶质细胞

双向通道

免疫系统和大脑之间的交流似乎也有另一个方向：大脑可以指导免疫系统。

其中一些见解是几十年前就有的。20世纪70年代，科学家通过将糖精（一种人工甜味剂）与一种免疫抑制药物搭配使用数天，使大鼠在品尝糖精时产生免疫抑制。

在最近的工作中，以色列理工学院的神经免疫学家阿斯亚·罗斯和她的团队探讨了小鼠的情绪、免疫力和癌症之间的联系。他们在2018年报告说，激活腹侧被盖区的神经元，一个涉及积极情绪和动机的大脑区域，促进了免疫反应，反过来，减缓了肿瘤的生长。

然后，在2021年，罗斯确定了岛状皮层的神经元——大脑的一个部分，涉及处理情绪和身体感觉等——在结肠炎症期间是活跃的，这种情况也被称为结肠炎。

通过人为地激活这些神经元，研究人员能够重新唤醒肠道免疫反应。就像巴甫洛夫的狗学会了将铃铛的声音与食物联系起来，使动物在任何时候听到这个声音都会流口水一样，这些啮齿动物的神经元已经捕获了免疫反应的 "记忆"，可以重新启动。莫瓦赫迪说："这表明在神经元和免疫细胞之间存在着非常强烈的串扰。" 

罗斯怀疑生物体进化出了这种免疫"记忆"，因为它们是有利的，在身体可能遇到病原体的情况下使免疫系统做好准备。她补充说，在某些情况下，它们可能反而是不适应的：当身体预见到感染并作出不必要的免疫反应时，会造成附带损害。罗斯说，这一途径可能有助于解释心理状态如何影响免疫反应，为许多心身疾病提供一个潜在机制。

罗斯和她的团队还发现，阻断这些与炎症有关的神经元的活动会减轻结肠炎小鼠的炎症。她的小组希望将这些发现应用于人类，并正在研究使用非侵入性的大脑刺激来抑制活动是否有助于减轻克罗恩病和银屑病患者的症状，这些疾病都是由免疫系统介导的。罗斯说，这项工作还处于早期阶段，"但如果它能成功，那将是非常酷的"。

蔡的团队正在追踪调节免疫反应的特定神经元和电路。未来，她希望能够生成一张大脑和免疫系统之间相互作用的全面地图，概述负责双向交流的细胞、电路和分子信使，并将这些与行为或生理读数联系起来。

现在最大的挑战之一是如何区分哪些细胞群参与了这些众多的功能。为了解决这个问题，一些研究人员一直在探究这些细胞在分子水平上的差异，通过对单细胞的基因排序。例如，这已经揭示了与神经退行性疾病相关的小胶质细胞的一个子集。史蒂文斯说，了解这些小胶质细胞的功能如何与健康的小胶质细胞不同，将有助于开发治疗方法。她补充说，这些小胶质细胞也可以作为标记物来追踪疾病的进展或治疗的效果。

研究人员已经开始利用这些对大脑内部和周围的免疫生态系统的洞察力。例如，施瓦茨的团队正在试图恢复免疫系统的活力，希望能够以此对抗阿尔茨海默病。施瓦茨说，这项工作为治疗方法开辟了新的途径，特别是针对神经退行性疾病："这是大脑研究历史上的一个令人兴奋的时刻"。

小胶质细胞缓解帕金森

参考文献（点击滑动查看）

1. Sherwin, E., Dinan, T. G., Cryan, J. F. (2018). Recent developments in understanding the role of the gut microbiota in brain health and disease. Annals of the New York Academy of Sciences, 1420(1), 5-25.al of Neuroscience, 40(40), 7749-7758.

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