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追踪2022年CBCS小红书更新热点，探讨HER2阳性和HR阳性乳腺癌最新进展。

自2007年发布以来，经过10余年的沉淀与梳理，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）《乳腺癌诊治指南与规范》已更新至第八版，成为最重要、最权威的中国诊疗规范指南之一，其精要版被医生亲切的称为“CBCS小红书”（即CBCS《乳腺癌诊治指南与规范精要版》，简称CBCS精要版指南）。自2021年首次发布，CBCS精要版指南在2022年10月28-30日召开的SIBCS大会期间迎来了首次更新，指南的更新紧跟国内外前沿进展和本国国情，并充分汇聚了中国领域学者的智慧和学识，对临床诊疗具有举足轻重的指导意义。值此大会召开之际，医学界肿瘤频道特邀复旦大学附属肿瘤医院余科达教授谈论CBCS精要版指南的临床价值和更新意义，并特别针对HER2阳性和HR阳性乳腺癌的相关更新内容发表真知灼见。

精益求精，详略兼备——

梳理小红书的临床价值和指南更新意义

作为目前国内最权威、最规范的乳腺癌指南之一，余科达教授指出，CBCS指南从2007年就发布了第一版，在此之后，每两年更新一次。最初CBCS指南都是全文版本，章节比较多，内容十分丰富。为了进一步增加该指南的可操作性，在2021年，CBCS指南首次发布精要版，临床医生将其亲切地称为小红书。余科达教授强调，相比CBCS全文版指南，其精要版本在几个层面都有更加清晰的界定：首先，内容更加精简、重要；其次，流程更加清晰、方便；第三，针对临床医生的指导性和实用性更强；第四，融合了当前人工智能的技术，采用一些链接或者小程序，能够使得操作者对具体的临床应用背景和相关参考文献都获得很好的了解和学习。

CBCS精要版指南的制定可以说达到了与全文版互相匹配、互相补充、互相佐证的高度，而其本质上是在全文版更为庞杂的内容基础上进行了精简，它的临床价值在于能够在原先可读性相对较差的基础上，获得更好的临床实用性。对此，余科达教授进一步强调，“由此，我们目前就面临了两种选择，如果想要了解简便的内容，则选择小红书，如果想要了解更有层次、更加丰富、更加完善的内容，优选全文版，这两个版本不存在谁驾驭或者谁高于谁，两者在方向上是完全一致的。”

关于指南更新的意义，余科达教授发表了自己的深刻看法，“我相信一个好的指南，必须做到每年都有更新，每年都紧跟新药的发展和新的诊疗领域的变化。但是由于乳腺癌诊疗领域相关内容较多，所以CBCS全文版指南每两年进行一次更新，以保证能够最大程度集中精力做好这件事情。但是每两年一次更新可能在时效性上有所欠缺，所以目前小红书每年更新一次，这就使得CBCS指南的时效性得以保证，同时得益于它的可操作性更加便捷、实用性更强的特点，有利于临床医生更快地洞察到目前最新的乳腺癌诊疗进展。所以，小红书更新的意义在于将最新的学术进展、临床共识被广大临床医生所接受、所了解、所实践，最终能够让我们的患者最快的接收到最新的药物和疗法”。

多元共论，优中择优——

盘点HER2阳性乳腺癌的更新及考量

关于2022年CBCS精要版指南在HER2阳性乳腺癌领域的主要更新点，余科达教授指出，HER2阳性乳腺癌的治疗可以分为三个部分，包括术前新辅助治疗、术后辅助治疗以及晚期解救治疗。早期乳腺癌的治疗目的很简单，一是快速缩瘤，其次是了解药敏。今年指南更新内容中，在新辅助治疗领域，将吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛作为必选人群“考虑”方案（优选人群暂不推荐）。

该推荐主要是基于PHEDRA研究[1]成果，这是一项旨在评估吡咯替尼/安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗疗效和安全性的Ⅲ期临床试验。根据2021年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）公布的研究结果，吡咯替尼组独立评审委员会（IRC）评估的总病理学完全缓解（tpCR）率为41%，显著高于安慰剂组的22%（P＜0.0001）；并且吡咯替尼组相比安慰剂组的乳腺病理完全缓解率（bpCR）提高了20.1%（43.8%vs 23.7%）；两组的客观缓解率（ORR）则分别达91.6%和81.9%。并且吡咯替尼组整体安全性良好，患者可耐受。

对此，余科达教授表示，吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛目前已经被证实具有迅速缩瘤的效果，考虑到这种小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合大分子单抗的治疗方案对于HER2阳性早期乳腺癌的远期生存是否存在影响，还需要时间加以说明，所以目前在推荐等级上比较保守，在需要迅速降期的人群中该方案的推荐等级暂时为“考虑”。

在HER2阳性乳腺癌术后辅助治疗领域，整体而言相关内容的更新并不迅速，这是因为所有指南对于辅助治疗的推荐大都是基于具有里程碑意义的临床试验数据，仅仅单靠一两年的研究结果不太可能支撑重大的策略改变。“但是我们也看到一些欣喜的改变，比如某些药物进入医保后，随着药物可及性提高，也更容易被纳入指南推荐。例如原来需要在高危人群或者中高危人群中才会推荐的曲帕双靶治疗，在帕妥珠单抗进入医保后，对于复发风险并不算高的患者也可以推荐双靶治疗，不仅不会增加经济负担，而且能够带给患者更好的疗效，所以我们在指南更新中就会作出更高等级的推荐”，余科达教授举例说明道。

在HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域，目前国内外有两个比较重要的药物，其一是新型抗体药物偶联物（ADC）T-DXd，基于DESTINY-Breast03（DB03）研究，T-DXd已经从后线应用走到了二线治疗地位。但是因为T-DXd目前在国内并不可及，所以在晚期二线用药方面，目前CBCS精要版指南对其推荐等级为“考虑”。随着后续更多研究数据的出现，T-DXd的治疗地位可能会越来越靠前，但在中国上市之前，CBCS精要版指南的推荐依然会保持十分审慎的态度。

另一个药物则是我国自主研发的1.1类新药吡咯替尼，本次指南更新中，将吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛作为晚期一线用药的“考虑”推荐。该推荐主要是基于PHILA研究，这是一项评价吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛对比安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌的随机对照、多中心III期临床试验，根据2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布的结果显示[2]，吡咯替尼联合组的中位无进展生存期（PFS）突破2年[研究者（INV）评估的中位PFS长达24.3个月，显著优于对照组的10.4个月（HR=0.41，95%CI 0.32-0.53；P＜0.0001）]。

余科达教授表示，晚期一线用药在临床上针对的患者群体更为广泛，而且治疗需求更加迫切，疗效也更加需要确认。从目前的研究数据来看，吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛治疗方案获得了HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的最长PFS，当然也需要更加延长的中位随访时间来核实这一PFS获益，但是目前呈现出的总体获益趋势并无争议。“所以我从两个方向来看待本次小红书更新对吡咯替尼的治疗推荐，首先我们的世界是多元化的，治疗方案同样丰富多元，所以除了追求疗效一骑绝尘之外，还需要添加更多的元素，这些元素不仅基于疗效的考量，还包括药物可及性，以及地域等因素。小红书针对吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛的治疗推荐同样是基于多元化角度的考量，该方案不仅为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗提供了新的选择，而且兼顾了中国患者用药的可及性。其次，我们还要强调一元论，这似乎听起来有点矛盾，但实际上多元化的终极目的是为了实现一元化，最终在众多方案中择优而取，达到最高水平的一元化。尽管一元时代可能离我们相对较远，但是目前我们已经进入了多元治疗时代，在众多方案中，吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛的一线治疗获益显著，并且毒副反应容易管理，这意味着抗HER2晚期一线治疗方案的不断升级优化，可以说与我们在优中选优过程中最终达到终极化最佳疗效的一元论理念相契合。

稳步向前，共拓优化--阐明

HR阳性乳腺癌更新热点和思考

2022年CBCS精要版指南中涉及HR阳性乳腺癌的更新内容相对较少，余科达教授对此解释，“一方面可能是前几年的更新较多，或者说近年来的进展相对滞后”。关于HR阳性乳腺癌的具体更新内容，余科达教授进一步指出，基于DESTINY-Breast04（DB04）研究结果新增了HR阳性、HER2低表达的类别，拓宽了以治疗为导向的乳腺癌治疗分子分型。此外，对于HR阳性乳腺癌，CDK4/6抑制剂发挥着不可替代的重要作用，余科达教授强调，“CDK4/6抑制剂作为一类拳头或者王牌产品，几乎所有的晚期一线治疗都会推荐CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。尽管在HR阳性乳腺癌治疗领域，内分泌治疗药物从他莫昔芬到芳香化酶抑制剂（AI），再到氟维司群等，其选择可能具有多元性。但是CDK4/6抑制剂的治疗地位从未改变。目前临床指南针对4个CDK4/6抑制剂的治疗推荐并未做详细区分，整体而言，业界认为它们的整体疗效齐头并进，但在毒性管理上可能各有不同。在临床上我们主张采用疗效明确的药物作为临床重点用药，同时我们也建议根据不同的地区和药物可及性等因素进行合理选择，但是考虑到哌柏西利、阿贝西利、瑞博西利以及国内首个自主研发的CDK4/6抑制剂达尔西利，整体而言其疗效在目前并不存在参差点，所以暂时在指南推荐中并没有等级区隔，而是全部适用。而且我们也认为，基于多元化的考虑因素，对于国内患者而言，最终这些药物也都会找到各自归属的治疗地位。”

专家简介

余科达 教授

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科行政副主任，主任医师、教授 、博士生导师

国家优秀青年基金获得者

中国抗癌协会乳腺癌专委会常委/秘书长/青年召集人

中华医学会肿瘤学分会乳腺学组秘书/青年专家组长

中国抗癌协会青年理事会理事

上海市抗癌协会青年理事会副理事长

上海市抗癌协会乳腺癌专委会副主委/青委主委

上海医学会肿瘤靶分子分会副主委

参考文献：

[1]Wu J;Liu ZZ;Yang HJ,et al.Pyrotinib in combination with trastuzumab and docetaxel as neoadjuvant treatment for HER2-positive early or locally advanced breast cancer(PHEDRA):A randomized,double-blind,multicenter,phase 3 study.2021 SABCS.Abstract PD8-08.

[2]Xu BH,Yan M,Ma F,et al.Pyrotinib or placebo in combination with trastuzumab and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer(PHILA):a randomized phase 3 trial.2022 ESMO.Abstract LBA19.

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