撰文 | 我的闺蜜老红帽

区分彼此以及周围环境声学频率的能力在物种的生存、发展、进化过程中极为重要。我们人类也每天通过语言和音乐来接受外界信息【1,2】，学习乐器则需要培养高频鉴别的能力【3】。与之相对的是，如果音频鉴别能力低下，则语言能力也会随之减弱【4】。但是，音频鉴别的神经学以及遗传性基础仍旧研究甚少。

威廉姆斯综合征（Williams-Beuren syndrome）是研究这一问题的天然模型。它是由染色体7q11.23突变所引起的神经发育失调【5】。罹患威廉姆斯综合征的病人虽然发育迟缓、智力低下，还有认知障碍，但是具有远优于常人的音乐和语言天赋【6】。这些病人往往对特定声音十分感兴趣，尤其热爱音乐。

威廉姆斯综合征病人听觉相关的神经解剖结构也异于常人，音频鉴别以及语言和音乐感知一般是由大脑听觉皮层控制。尽管威廉姆斯综合征病人皮层整体体积比正常人少，但是听觉皮层体积却在增加【7】。而且，与正常人相比，威廉姆斯综合征病人听觉诱发电位升高，声音激活的皮层异常活化也加强，这都说明听觉皮层异常可能和威廉姆斯综合征直接相关。

有报道指出，听觉皮层可以调节音频鉴别能力【8】。听觉皮层上的PV+GABA能中间神经元的光遗传激活可以在一定程度上改善行为，且这一过程依赖于音频鉴别能力。

近日，来自美国St. Jude Children’s Research Hospital的Stanislav S. Zakharenko研究组在Cell上发表题为Innate frequency-discrimination hyperacuity in Williams-Beuren syndrome mice的文章，通过威廉姆斯综合征小鼠模型来研究音频鉴别能力的具体工作机制。

首先，作者以6-12周威廉姆斯综合征模型小鼠为研究对象，通过基于前脉冲抑制的听觉惊吓反应检测实验，发现在音频鉴别能力方面，威廉姆斯综合征小鼠要优于对照野生型小鼠。而且，威廉姆斯综合征小鼠的外周听力并没有发生变化，这说明其增强的音频鉴别能力来源于中枢听力系统。

听觉皮层的神经突触相互作用可以影响小鼠音频鉴别能力。随后，作者研究听觉皮层和听觉丘脑的神经元以及之间的神经环路。作者发现，与正常对照小鼠相比，威廉姆斯综合征小鼠皮层兴奋性神经元接收到的兴奋性刺激类似，但是抑制性刺激明显增强，从而导致听觉皮层自发兴奋性突触活性降低。究其原因，可能是威廉姆斯综合征小鼠听觉皮层的抑制性中间神经元内向电流的活化电压与其动作电位阈值基本一致，从而导致其持续高度活化。而且，上述抑制性中间神经元高度活化，经作者证实是其音频鉴别能力增强的主要原因之一。

接下来，作者进一步研究上述现象的具体机制。作者发现，听觉皮层的声调诱发神经响应是威廉姆斯综合征小鼠获得更好的编码音频信息的能力。作者还通过敲除威廉姆斯综合征相关不同基因确定，Gtf2ird1+/-半合子缺失是威廉姆斯综合征小鼠强音频鉴别能力的原因。

最后，作者研究转录因子Gtfird1和其靶标以及其与音频鉴别的关系。作者通过RNA测序等方法发现，Gtfird1缺失可以明显下调Vipr1的水平。在威廉姆斯综合征病人听觉皮层中间神经元中VIPR1水平也明显下调。通过VIPR1拮抗剂可以基本模仿威廉姆斯综合征小鼠听觉皮层的中间神经元的状态，这也说明VIPR1信号通路参与抑制性神经元的高度活化。对于威廉姆斯综合征小鼠，抑制听觉皮层中间神经元Vipr1是其超强音频鉴别能力的必要因素。

综上所述，作者通过威廉姆斯综合征小鼠模型具有超强音频鉴别能力，并且这一能力是由听觉皮层的抑制性中间神经元Vipr1下调引起的。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.08.022

参考文献

1. Peretz, I. (2016). Neurobiology of congenital amusia. Trends Cogn. Sci. 20,857–867. https://doi.org/10.1016/j.tics.2016.09.002.

2. Gervain, J., and Geffen, M.N. (2019). Efficient neural coding in auditory and speech perception. Trends Neurosci. 42, 56–65. https://doi.org/10.1016/j.tins.2018.09.004.

3. Micheyl, C., Delhommeau, K., Perrot, X., and Oxenham, A.J. (2006). Influence of musical and psychoacoustical training on pitch discrimination. Hear. Res.219, 36–47. https://doi.org/10.1016/J.HEARES.2006.05.004.

4. Kleindienst, L., and Musiek, F. (2011). Do frequency discrimination deficits lead to specific language impairments? Hear. J. 64, 10–11. https://doi.org/10.1097/01.HJ.0000396582.67365.34.

5. Kozel, B., Barak, B., Kim, C., Mervis, C., Osborne, L., Porter, M., and Pober, B. (2021). Williams syndrome. Nat. Rev. Dis. Prim. 7, 1–22. https://doi.org/10.1038/S41572-021-00276-Z.

6. Morris, C.A., and Braddock, S.R.; COUNCIL ON GENETICS (2020). Health care supervision for children With Williams syndrome. Pediatrics 145, e20193761. https://doi.org/10.1542/PEDS.2019-3761.

7. Martens, M.A., Reutens, D.C., and Wilson, S.J. (2010). Auditory cortical volumes and musical ability in Williams syndrome. Neuropsychologia 48, 2602–2609. https://doi.org/10.1016/j.neuropsychologia.2010.05.007.

8. Aizenberg, M., and Geffen, M.N. (2013). Bidirectional effects of aversive learning on perceptual acuity are mediated by the sensory cortex. Nat. Neurosci.16, 994–996. https://doi.org/10.1038/nn.3443.

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