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细胞通讯是免疫，神经和发育等生物领域极为关注的研究方向。细胞之间主要通过细胞表面的受体特异性地与配体识别来进行交流。

为了解析受体与配体识别的规律，并探寻其与细胞分化命运的关系，以及能更进一步利用识别的特异性来向特定的细胞进行基因的递送，2022年12月13日，斯坦福大学的Howard Chang课题组（共同一作为余冰菲博士和施泉铭博士）在Cell上发表了文章Engineered cell entry links receptor biology with single-cell genomics。作者通过改造病毒展示配体蛋白开发了一套模块化的细胞受体识别与靶向递送系统（名为ENTER）。ENTER系统集多项功能于一体：（1）利用病毒可识别细胞表面受体而侵入细胞这一特征，ENTER系统可以在病毒表面展示想要研究的配体来解析其与细胞受体的识别；（2）在单细胞水平上研究受体特异性识别与细胞表型及分化的关系；（3）通过靶向细胞的受体来向其特异性地递送基因等遗传物质。

ENTER系统可以巧妙地的利用病毒通过识别宿主细胞受体的入侵模式，通过在病毒表面表达用户自定义的配体来研究配体与受体的识别和相互作用。为证明ENTER系统的潜力，作者首先改造水疱性口炎病毒包膜蛋白 (VSV-G)，使该蛋白无法识别其天然受体但其仍保留和细胞膜融合的能力。当作者进一步将慢病毒（lentivirus）与经过改造的VSV-G整合，并同时在病毒表面表达配体（比如CD19 抗体）时，这种病毒载体可特异性地结合相应受体 （比如CD19）并诱导其与细胞融合从而进入到只表达CD19的B细胞

文章中作者还进一步优化ENTER系统，成功解码T细胞受体与抗原肽、B细胞受体与抗原以及其他受体-配体之间的相互作用。此外，ENTER系统还可靶向递送基因进入具有特定抗原特异性的T细胞或B细胞，从而精准调控这些免疫细胞的行为。

作者还将ENTER系统与单细胞测序结合开发出了ENTER-seq技术，该技术可在同一个T细胞上检测抗原结合特异性、T细胞受体序列和基因表达图谱，从而实现单细胞水平的多组学检测。在巨细胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）血清阳性患者的血液样本中，作者应用ENTER-seq技术揭示了驱动效应记忆T细胞分化的巨细胞病毒抗原，鉴定出识别巨细胞病毒抗原的T细胞受体，并发现不同T细胞的克隆虽识别同一种抗原却出人意料的有着不一样的细胞表型和分化命运。

综上，ENTER系统就像乐高一样，方便用户组合各种元件，来系统性地解析受体-配体的识别，并将这种识别与单细胞水平上的细胞状态和其分化命运联系起来。该系统还可以利用此特异性识别来进行遗传物质的靶向递送。这项技术预计将极大的推动癌症免疫治疗（如鉴定可特异性识别肿瘤抗原的T细胞受体）。

本文第一作者余冰菲博士将于2023年初加入南加州大学（University of Southern California）并建立实验室和进一步开发ENTER系统。该实验室将致力于技术创新来解锁免疫识别和免疫反应，从而开发个性化和精准化的免疫疗法。实验室欢迎有志之士加入，一起探索并享受科研创新的乐趣。详情请访问实验室网站：

https://bingfeiyulab.org/

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01460-X

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