刘清华
北京生命科学研究所 资深研究员
清华大学 长聘教授
生命复杂而神奇，在几十亿年的进化历程中，一定遵循“奥卡姆剃刀法则”，绝不保留无用的东西，睡眠学者Allan Rechtschaffen曾说过，“如果睡眠没有重要的功能，那一定是生命进化中所犯的最大的错误”。
大家好，我叫刘清华，我来自北京生命科学研究所。
我们一出生，甚至在妈妈肚子里就会睡觉，每天除了吃喝拉撒，可以睡上17个小时，而且睡眠质量还挺高，但是当今的社会，睡眠障碍已经成了一个严重的社会问题。
今天就让我和大家一起来探究一下“像婴儿一样熟睡，这与生俱来的优质睡眠哪儿去了？”这个问题。
睡眠是一种静息状态，它是可逆的；睡眠时，我们对外界刺激的反应减弱；睡眠还有稳态调控，简单的说就是“少睡多补”。
人的一生有三分之一的时间在睡眠，也就是说，一个人活到90岁，那他就睡了三十年。
大家可能都有这样的经验，一夜没睡好，第二天脑袋就像一团浆糊，不能思考复杂的问题，连续几天睡眠剥夺，你可能会精神崩溃，完全剥夺睡眠1~2个星期，动物会猝死。
所以睡眠是和水、食物一样重要，是生命不可或缺的。
如果生命的主要目的是让物种繁衍下去，睡眠的时候，既不在觅食，也不在繁殖，而且还很危险，稍不注意就会被天敌吃掉，为什么生命还进化出睡眠？就连水母这样的低等生物，虽然没有大脑，只有简单的神经网络，也有类似睡眠的行为。
生命复杂而神奇，在几十亿年的进化历程中，一定遵循“奥卡姆剃刀法则”，绝不保留无用的东西，睡眠学者Allan Rechtschaffen曾说过，“如果睡眠没有重要的功能，那一定是生命进化中所犯的最大的错误”。
人脑是地球上最复杂的神经网络，包含大约1,000 亿个神经元，这和银河系里面的所有星星的数目差不多。
神经元之间相互连接传递信息的结构，叫做“神经突触”，主要分为突触前和突触后的结构。
突触前响应刺激，释放神经递质，结合突触后膜上的受体，完成神经元之间的信息传递。神经元之间复杂多样的信息传递，决定了我们大脑如何思考，学习记忆，如何有意识、潜意识，并且控制我们生命的各项活动。
神经突触不是一成不变的，而是有非常多的动态变化。
比如我们碰到一个新的朋友，形成新的记忆，特定的神经元之间，就会形成新的突触连接，就像加了一个微信，相反神经突触也会减少变弱，就像在微信里退群，或者把某人给拉黑了，这会造成记忆的消失。
在人脑中，有一个叫“海马”的脑区，这是我们形成短期记忆的中枢，整合记忆，是从短期记忆向长期记忆转换的一个过程，在这个过程中，绝大部分短期记忆都会被丢掉，只有少数重要的、有趣的记忆，会被转移到大脑皮层，成为长期记忆。
睡眠在记忆的整合中至关重要，如果睡眠不足就会干扰这个过程，导致记忆的缺失，睡了一个好觉以后，你的大脑会焕然一新，好像睡眠有种神奇的修复的功能。
2004年美国威斯康星大学的Tononi & Cirelli教授夫妇，提出了“突触稳态假说”。
他们认为白天清醒的时候，你的神经突触的数目会增多变强，逐渐趋于饱和，在睡眠的时候呢，我们的大脑会整体地下调神经突触的数目和强度，这样会导致绝大部分短期记忆被丢掉，恢复神经突触的稳态，使其在下一个觉醒周期能正常工作，形成新的记忆。
2019年，科学家们也发现，在深度睡眠的时候，我们大脑细胞间的间隙会变大，脑脊液，也就是细胞外的液体，会像潮水般周期性地清洗大脑，带走大脑产生的废物和垃圾。如果长期熬夜的话，就会干扰这个过程，导致毒素在脑中的积累，损害大脑，阻碍记忆，甚至导致神经型退行性疾病，譬如老年痴呆症。
既然睡眠如此重要，那么睡眠是如何被调控的呢？
睡眠主要受生物钟和稳态机制的调控。生物钟决定了我们白天清醒，晚上睡觉，稳态机制决定了我们每天睡多久才算睡够了。
在自然界一个有趣的现象是，不同物种之间的睡眠时长差异巨大，比如长颈鹿睡眠时间最短，每天只睡2个小时，但对于蝙蝠和考拉熊来说，每天的睡眠时间高达20个小时，也就是说，不同物种的睡眠稳态是不同的。
另外情绪也可以调控睡眠，譬如当你过度兴奋、焦虑，或生气的时候，你是睡不着的。
绝大部分成年人每天睡8个小时，但有极少数人，每天只需睡4~6个小时就够了。
2009年美国华裔生物学家傅嫈慧教授在人类家族中，发现了第一个短睡基因（DEC2）的突变。
在右边这个图上，有三位胸前报了姓名的，就是携带这个短睡基因突变的人，你们可以看出，他们其实活得很健康而且长寿，这和我们熟知的失眠症的患者，是很不同的。
所以说每天睡多久，是我们基因说了算的。
我要强调的是睡眠的时候，大脑不是静息的、不是沉默的，而是非常活跃的。
我们如何找到更多调控睡眠的关键基因呢，最佳方法就是“正向遗传学筛选”，譬如在小鼠中，随机诱发基因突变，在一大群突变小鼠中，寻找睡眠异常的突变鼠，再从中寻找，哪些基因突变是导致其睡眠异常的，于是一个里程碑式的研究就随之产生了。
这个研究是由我的老朋友、合作者柳泽正史教授，他是日本筑波大学睡眠研究所的创始所长，和他的合作者船户弘正教授，我也有幸参加了这一个重要的工作。
他们花了整整七年时间，筛选了8,000只突变小鼠，找到一只嗜睡鼠，这只嗜睡鼠每天可以多睡4~5个小时，从这个嗜睡鼠，他们找到一个调控睡眠的关键基因SIK3，这个基因表达了一个蛋白质激酶，它的功能是在其他底物蛋白上加上一个磷酸化修饰，从而调控这些底物蛋白的功能。
SIK3 这个基因酶自己也受磷酸化调控，那突变的这个蛋白呢，就是缺失了一个抑制性磷酸化位点，所以它持续性激活，就不断地在它的底部蛋白上加上磷酸化修饰。
2018年我的研究团队比较研究了两种相反的睡眠模型，第一种就是比较野生型和嗜睡型的小鼠。嗜睡小鼠因为基因突变，导致高睡眠压力而嗜睡；
第二种我们比较正常睡眠和睡眠剥夺的小鼠，睡眠剥夺的小鼠 它的睡眠压力也增高，因为SIK3 是个蛋白质激酶，所以我们研究了鼠脑的所有蛋白磷酸化，我们叫“蛋白磷酸化组学”。
通过这项研究，我们发现了一个非常有趣的现象，那就是嗜睡鼠大脑里面的蛋白磷酸化变化，和睡眠剥夺鼠的鼠脑非常相像，这说的什么意思呢？就是嗜睡鼠虽然睡很多，但它总是觉得它没有睡够，因为这个突变的SIK3 蛋白，不断地往和睡眠压力相关的底物蛋白上，加上磷酸化修饰，就模拟了睡眠剥夺的状态。
我们进一步通过比较这两个模型，鉴定了一系列睡眠压力的指标磷酸化蛋白，有趣的是，绝大部分这些蛋白，都是神经突触的蛋白，并且很多是SIK3 激酶的底物蛋白。
因此我们觉得睡眠压力有可能是在神经突触里面受到调控的，基于以上的研究，我们提出了一个睡眠调控的“突触蛋白磷酸化”假说。
在白天觉醒的时候，我们大脑里的突触蛋白磷酸化不断积累，渐渐趋于饱和，因此我们觉得疲惫，大脑活动迟缓，我们开始犯困；睡眠的时候，大脑会逐渐地消除这些突触蛋白的磷酸化，这一变化可能促进了睡眠时的很多功能，比如整合记忆、维持突触稳态，或者清除大脑的废物等等。
但是我要强调的是，实际的情况要比这复杂的多，有蛋白磷酸化是促进睡眠的，也有蛋白磷酸化是促进觉醒的，但是我可以确切地说，突触蛋白磷酸化是调控神经元功能的一个主要的调控机制，而睡眠剥夺，可以导致突触蛋白磷酸化的过度积累，如果长期熬夜的话，你可能会导致神经元功能的紊乱，造成睡眠障碍，甚至引发老年痴呆症等神经型退行性疾病。
睡眠不只是一个科学问题，而且它是一个重要的社会问题，因为世界卫生组织最近对全球的失眠人口做了一个评估，全球大约有27%的人有睡眠障碍；今年3月的《2023中国睡眠大数据评估》显示，咱们中国的失眠人群已经高达38.2%，高于世界的平均数值；老年人是睡眠障碍的高发人群。
睡眠不足，我们会反应迟钝、判断失误，这不光会影响我们日常的生活、工作效率，也会引发频繁的事故、车祸。
历史上有名的切尔诺贝利核电站事故，和美国的挑战者号航天飞机的失事，都是因为睡眠不足，操作失误引起的。
短期的睡眠不足，你可能头脑不清、记性不好，甚至脾气大，长期的睡眠不足，会对我们的身心健康造成严重的损害。
大家可能深有体会，当你睡眠紊乱的时候，你会无意识地进食，这会导致肥胖症、糖尿病，睡眠不足也会增加心血管疾病发病率，同时睡眠不足也会导致抑郁症、老年痴呆症这些精神类疾病。
另外我想强调的是，优质的睡眠对青少年尤为重要，因为他们的大脑，还在快速发育的重要时期，而且这对他们一生都有着深远影响。他们需要9~10个小时的优质睡眠，而当今社会，青少年的睡眠时间远远不够这个标准。
其实我们从生下来就有优质的睡眠，正因为如此，我们觉得睡眠是个理所当然的事，我们对睡眠不重视，我们甚至常常觉得睡眠是浪费时间，是种妨碍，妨碍了我们去做各种各样有趣的事情。
随着年龄的增长，面对外部的压力和各种各样的诱惑，我们加班熬夜，我们彻夜地去打游戏、打麻将、聚会，我们摄食大量的咖啡饮料，这些都可以让我们的大脑持续性地兴奋，甚至会上瘾。
这严重地干扰了我们自然的睡眠，久而久之，我们就丧失了自然入睡的能力，进入了“晚上睡不着，白天打瞌睡”的这种恶性循环。
到了这个时候，我们才不得不面对现实，急着跑去看医生，然后医生就给我们开安眠药。
但一旦吃上安眠药，你就离不开了，这是为什么？因为绝大部分安眠药，都是我们大脑里一种叫“GABA”的抑制性神经递质的类似物，这种安眠药不会引起自然的睡眠，它只是简单粗暴地关掉你的大脑，有严重的副作用。
我给大家讲一个真实的故事，一个跨国公司的CEO，在纽约登上飞机，在头等舱里喝了香槟，吃了一粒安眠药，一觉睡到东京，下了飞机却忘了自己来东京是干嘛的，这说明安眠药对记忆有严重的损害，另外安眠药也有成瘾性和依赖性，一旦吃上就很难离开了。
这就回到我们为什么在小鼠中要研究睡眠的调控机制？不光是我们要满足自己的好奇心，去探索生命的奥秘，我们更想找到研发新型安眠药的靶标蛋白。
我们希望通过这些靶标蛋白，能够筛选、能够调控这些蛋白活性，调控睡眠的小分子药物，因为这些新型安眠药可能是基于自然的睡眠生理机制，所以它的副作用会小，而且会更加高效。
优质的睡眠是你天生就有的超能力，保持这种优质的睡眠其实很简单，你只要做三件事，第一是重视！第二依然是重视！！第三还是重视！！！
大家想一想，你为了有个健壮的身体，你会非常注意自己健康的饮食，你还会抽时间去锻炼身体，其实睡眠也需要苛严的管理，你越是重视，越是投入相应的时间成本，你就会睡得越来越好。
那对于已经有睡眠障碍，我们该怎么办呢？我不是临床医生，但是基于我对睡眠的理解，我有以下几个简单的建议。
有睡眠障碍不是一天两天的事，所以你想回归自然的睡眠，不再依赖安眠药，也不是一天两天的事，所以第一件事情，你要改变自己的思维方式，甚至生活方式，你要养成良好的睡眠习惯；
另外你要有一个舒适的睡眠环境，避光、凉快；
而且有一个舒适的床。我们很多人愿意把钱花到各个方面，但是对于床，他们可能认为有个简单的床就行了；
然后床只是用来睡觉的。我们很多人把电脑搬到床上继续工作，或者拿着手机在床上追剧、刷视频，这是严重妨碍你睡眠的；
白天的时候要尽量锻炼，有光照，这会让你的生物节律更加有序；
午睡是一个好习惯，你想一天有16个小时不间断的觉醒周期，如果在中间加一个午睡，你下午的工作效率就会大大提高，很多成功人士，他每天在工作的间隙，都会打盹儿10~20分钟，这样可以保持他的大脑，一直处在一个思维清晰，高度运转的这种程度。
最后我希望大家能记住，睡眠是你的超能力，可以合理避睡减睡，不能经常逃睡漏睡，要按时缴纳个人所得睡，才能确保你永远有婴儿一般的睡眠。