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来源：BioArt收集编辑：一只鱼
撰文 | 一只鱼
终末细胞分化需要基因激活和抑制的互相协调，例如在红细胞分化过程中转录因子GATA1可以激活和抑制不同的基因来促进分化，GATA1介导的转录抑制是由染色质的结构重塑介导的，但是这个过程中组蛋白修饰以及精细结构特征的动态变化仍不清楚。2023年3月2日，来自美国费城儿童医院的Gerd A. Blobel研究团队在Molecular Cell上发表题为Gene silencing dynamics are modulated by transiently active regulatory elements的文章，发现GATA1在抑制增殖基因Kit上游增强子的同时也会造成其基因内调控区域的H3K27ac，并形成新的染色质环，这种增强子类似元件的形成是瞬时的，作用是延迟Kit基因沉默，这种元件最终会被FOG1/NuRD去除。在红细胞分化过程中，转录因子GATA1直接抑制增殖相关的基因表达，如细胞因子受体Kit，为了研究GATA1介导的Kit转录沉默的动态变化，研究人员利用红血球母细胞系G1E和G1E-ER4来进行研究，G1E细胞缺少GATA1，而G1E-ER4是一种来源于G1E且稳定表达与雌激素受体（ER）的配体结合结构域融合的GATA1的细胞系，因此，雌二醇（E2）可以激活GATA1表达。E2处理后，G1E-ER4细胞中Kit表达显著降低，，他们利用CHIP-seq发现，E2处理激活GATA1后会诱导Kit的-114kb增强子和启动子区的H3K27ac水平显著降低，但是同时他们发现，在Kit基因内GATA1占据的调控区域，+5kb、+33kb和+49kb处出现了H3K27ac，说明GATA1抑制上游增强子的同时也会造成基因内不同调控区域的H3K27ac，形成瞬时的类似增强子的元件。然后他们发现，在Kit转录沉默过程中，这些瞬时调控元件会形成新的染色质接触位点，并且这种瞬时的增强子类似元件会延迟Kit的转录沉默，阻止异染色质的形成。随后他们进行全基因组分析，鉴定发现了超过一千个GATA1下游基因上的瞬时调控元件。FOG1是GATA1的辅因子，可以结合核小体重塑和去乙酰化复合物NuRD，并且GATA1介导的Kit沉默需要FOG1/NuRD的存在。于是他们想知道Kit基因内H3K27ac的最终消失是否是FOG1/NuRD作用的结果，他们利用一个表达GATA1变体(V205M)-ER的细胞系（GATA1(V205M) 是一个来自于先天性红细胞生成异常性贫血患者的变体（该变体沉默Kit的能力减弱，与FOG1的亲和性也降低，无法诱导正常的红细胞成熟），发现GATA1(V205M)-ER的激活并不能够降低-114kb处增强子的H3K27ac，可以增强Kit基因内+5kb和+49kb处的H3K27ac，但是这些H3K27ac信号不会降低，而是持续增加。GATA1在Kit基因内区域诱导瞬时增强子元件的形成，并最终被FOG1/NuRD去除，并且根据辅因子的不同，这些调控位点可以快速改变身份。最后他们在原代小鼠胎肝细胞的红细胞分化过程中也观察到了瞬时调控元件的出现，此外在已发表的间充质干细胞分化成脂肪细胞的过程中也发现了类似的瞬时调控元件，说明在不同物种不同细胞类型的基因移植过程中，这种瞬时调控元件都是广泛存在的。总的来说，这项研究发现GATA1在抑制Kit上游增强子的同时会导致其基因内形成瞬时的H3K27ac标记的调控元件，这种增强子类似元件可以延迟Kit基因沉默，并最终会被FOG1/NuRD去除。不同物种和不同细胞的全基因组分析显示很多基因在被抑制过程中都会形成瞬时激活元件，说明这种沉默动态的调控是广泛存在的。https://doi.org/10.1016/j.molcel.2023.02.006制版人：十一
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