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来源：高分子科技收集编辑：老酒高分子
纳米药物已经广泛应用于肿瘤临床治疗，但是网状内皮系统的快速清除严重限制了其治疗效果。网状内皮系统阻塞（RES-blockade）策略可以暂时性地、可逆地延缓肝脏清除，提高纳米药物的肿瘤富集以及抗肿瘤作用，具有良好的生物安全性。然而，循环系统中大量的纳米颗粒仍然会对网状内皮系统带来额外的负担，因此提高RES-blockade策略效率尤为重要。研究表明，RES-blockade策略的效率受到多种因素的影响，包括阻塞与给药的时间间隔、阻塞剂量以及阻塞材料的理化性质等。纳米颗粒的力学性能显著影响纳米药物体内递送的五个关键过程，包括血液循环、肿瘤富集、深部穿透、细胞摄取以及药物释放，然而对RES-blockade策略效率以及巨噬细胞功能的影响尚不清楚。
针对以上研究现状，华中科技大学李子福/杨祥良研究团队设计了一系列具有不同硬度的纳米凝胶，探究如何利用纳米凝胶的力学性能克服网状内皮系统的清除作用；并提出了力学赋能抗肿瘤作用的治疗策略，结合硬质纳米凝胶在阻塞网状内皮系统中的高效性以及软质纳米凝胶在药物递送过程中的优势，使抗肿瘤作用最大化，即“硬阻软输”策略。同时，基于硬质纳米凝胶的RES-blockade策略对于上市纳米药物的抗肿瘤效果同样具有显著的促进作用，具有广泛的普适性以及巨大的临床转化潜力（图1）。在这项研究中，作者设计并制备一系列不同硬度的P(NIPMAM-ss-MAA)纳米凝胶，且不同硬度纳米凝胶的粒径分布与表面电荷在生理条件下基本一致，即控制硬度为唯一变量。通过改变纳米凝胶的交联度可以实现对硬度的控制，当交联度从2%提高到15%时，纳米凝胶杨氏模量从75.9 ± 10.2 kPa升高至421.2 ± 16.7 kPa。与此同时，纳米凝胶的温度响应性与pH响应性同样表明，随着交联度的提高，纳米凝胶的变形能力逐渐减弱。GSH响应性赋予了纳米凝胶生物降解能力，确保纳米凝胶作为阻塞材料时能够通过肝脏降解代谢，避免长期滞留导致肝脏损伤，具有良好的生物相容性（图2）。进一步研究，作者发现不同硬度纳米凝胶在纳米药物递送的不同阶段发挥不同的作用。软质纳米凝胶在药物递送放面更具优势，一方面，软质纳米凝胶在4T1细胞中的摄取量显著高于硬质纳米凝胶；另一方面，软质纳米凝胶变形能力更强，可以穿过肿瘤致密的细胞外基质，实现肿瘤深部穿透，提高肿瘤富集以及抗肿瘤效果（图3）。而硬质纳米凝胶可以更多地富集在肝脏部位并暂时性地阻塞肝脏，抑制肝脏对后续纳米药物的清除作用，降低纳米药物的肝脏富集并提高肿瘤富集，从而增强纳米药物的抗肿瘤作用，具有更高的网状内皮系统阻塞效率（图4）。进一步的机制探究，作者发现硬质纳米凝胶对网状内皮系统的阻塞效率具有剂量依赖性，然而剂量不是影响不同硬度纳米凝胶阻塞网状内皮系统效率的关键因素。与每只小鼠注射1 × 1012个纳米颗粒的阈值相比，注射的软质纳米凝胶颗粒数约为此阈值的1.5倍，但是并未表现出明显的阻塞效果，而硬质纳米凝胶的颗粒数仅约为阈值的20%，却实现了显著的阻塞作用。通过进一步机制探究，作者发现，一方面，硬质纳米凝胶可以显著降低巨噬细胞网格蛋白与衔接蛋白的mRNA转录水平，即抑制了网格蛋白介导的细胞内吞途径，从而降低巨噬细胞对后续纳米药物的摄取能力以及肝脏的清除能力；另一方面，与软质纳米凝胶相比，硬质纳米凝胶的三维网络密度大，网孔小，对还原性小分子的空间位阻大，抗降解能力更强，在肝脏的富集与滞留能力更强，对网状内皮系统的阻塞效果更持久（图5）。图5. 纳米凝胶力学性能是影响RES-blockade策略效率的关键因素最后，作者利用硬质纳米凝胶阻塞网状内皮系统后，再利用软质纳米凝胶递送化疗药物，使抗肿瘤作用最大化，提出基于纳米凝胶力学性能的“硬阻软输”递送策略。在本策略中，优先注射硬质纳米凝胶，通过抑制网格蛋白介导的细胞内吞途径以及在肝脏部位的滞留效应，抑制巨噬细胞对后续纳米药物的摄取并暂时性地阻塞网状内皮系统。随后，注射搭载盐酸阿霉素的软质纳米凝胶，凭借优异的变形能力克服肿瘤致密的细胞外基质，实现更高的肿瘤富集量、更深的肿瘤组织穿透以及更高效的抗肿瘤作用。综合利用不同力学性能的纳米凝胶在药物递送各个阶段的优势，实现最佳的抗肿瘤效果（图6）。值得注意的是，硬质纳米凝胶阻塞网状内皮系统后，软质纳米药物与硬质纳米药物的抗肿瘤效果均有明显提高。同时，基于硬质纳米凝胶的RES-blockade策略对于上市纳米药物，如Doxil和Abraxane的抗肿瘤效果同样具有显著的促进作用，具有广泛的普适性以及巨大的临床转化潜力（图7）。图7. 基于硬质纳米凝胶的RES-blockade策略可以促进上市纳米药物抗肿瘤作用以上研究成果以“Mechano-boosting nanomedicine antitumour efficacy by blocking the reticuloendothelial system with stiff nanogels”为题，发表在《Nature Communications》（DOI：10.1038/s41467-023-37150-3）上。华中科技大学生命科学与技术学院博士研究生李峥为文章第一作者，李子福教授为论文通讯作者。该研究工作得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金、以及华中科技大学学术前沿青年团队（生物力纳米肿瘤学）等项目的资助与支持。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-023-37150-3
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