大家生活中偶尔会发现：即使是生长在同一环境的同卵双胞胎，性格、健康等方面也会存在较大差异，这种现象或可用“表观遗传学”来解释。表观遗传学的概念最早在1942年由研究胚胎发育的英国生物学家沃丁顿（Conrad Waddington）正式提出^[1]。

关于“表观遗传及其在细胞命运决定中的作用”一直是学术界争论的热点议题，此前饶毅教授等学术大牛也曾就该命题进行过公开辩论。即便如此，表观遗传异常是导致肿瘤发生的重要因素毋庸置疑。

其实，表观遗传学相关理论很早就被运用于药物开发过程。据不完全统计，截止目前全球上市的表观遗传学机制相关的药物有10余款，其中最广为人知的是DNMT抑制剂阿扎胞苷、地西他滨以及微芯生物研发的HDAC抑制剂西达本胺。

而EZH2虽然是表观遗传学的热门靶点之一，但直到2020年才有作用于该靶标的药物获批上市。近期，恒瑞医药的EZH2抑制剂SHR2554以近7亿美元总金额Lisence out给海外Biotech的消息，再次加深了公众对表观遗传学研究关注度。

EZH2（enhancer of zeste homolog）全称为“调味增强子同源物2”，属于PcG蛋白（Polycomb group protein）中关键成员之一, 也是pRC2（Polycomb Repressive Complex 2，多梳抑制复合体2）的核心亚基之一，具有组蛋白甲基化转移酶活性, 在表观遗传修饰过程中扮演重要角色^[2]。

前列腺癌是一种高发的男性肿瘤。虽然手术、放化疗被广泛应用于早期列腺癌治疗，但是转移性前列腺癌仍然基本无法治愈。早在21世纪初，科学家通过基因表达谱分析发现，PcG蛋白中的调味增强子同源物2（EZH2）在激素难治性转移性前列腺癌中过度表达。

而靶向EZH2的小干扰RNA（siRNA）双链分子可以减少前列腺细胞中EZH2蛋白的量，并在体外抑制细胞增殖。在前列腺细胞中人为表达EZH2可以抑制特定基因转录。科学家推测EZH2的失调表达可能参与前列腺癌的进展，并将其作为区分惰性前列腺癌和高级别前列腺癌的生物标记物（biomarker）^[2]。

虽然EZH2最初是在前列腺癌组织中发现，但是随着基础研究的不断推进，科学家后来又发现也在其他多种肿瘤中高表达，并逐渐成为抗肿瘤药物开发的重要靶点。与正常组织相比，肿瘤组织中往往发生EZH2表达的上调，且其表达水平与肿瘤的恶性程度呈正相关。

尤其是2002年Cao R等人在《Nature Genetics》上发表了一篇题为“Role of histone H3 lysine 27 methylation in Polycomb-group silencing”的文章，描述了EZH2作为Polycomb蛋白复合物的一个组成部分，能够在细胞核中对组蛋白H3K27进行甲基化修饰，并通过调节靶基因的表达来影响干细胞分化和发育^[3]。研究人员通过筛选化合物库和结构优化，也顺势开发了诸多针对EZH2单靶点或多靶点在研药物。 

国内在研EZH2项目

- 上下滑动查看参考资料 - 

Copyright © 2023 PHARMCUBE. All Rights Reserved.

欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。

免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。