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龙江教授带你深入了解索凡替尼治疗NEN患者的真实世界研究。

神经内分泌肿瘤（NEN）是一种起源于分布全身神经内分泌细胞的少见瘤种，肿瘤呈现出高度的异质性^[1]。近年来，我国NEN的发病率不断攀升。遗憾的是，由于神经内分泌瘤（NET）早期症状隐匿难于发现，加之很多基层医院肿瘤医生对NET认识不足，患者误诊时有发生。多数患者在确诊时已存在转移，丧失手术治疗机会。而分化程度差、恶性程度更高的神经内分泌癌（NEC）则更是以治疗效果差、患者生存周期短而著称，成为治疗领域亟待攻克的难题。

欧洲肿瘤内科学会（ESMO）是肿瘤领域的一大盛会，在今年ESMO年会上，一项由龙江教授领衔开展旨在探究索凡替尼治疗NEN安全性与有效性的前瞻性、多中心、真实世界研究成功入围。为进一步了解索凡替尼用于治疗NEN疗效和安全性的真实世界数据，“医学界肿瘤频道”邀请到此项重磅研究的leading PI上海交通大学医学院附属第一人民医院胰腺外科龙江教授给予解读并分享其学术见解。

索凡替尼在NET领域崭露头角

此前，已有两项双盲的III期随机对照研究（SANET-p研究^[2]和SANET-ep研究^[3]）问世，分别探索了索凡替尼治疗晚期胰腺NET（pNET）患者和晚期非胰腺NET（epNET）患者的疗效和安全性，并显现出卓越疗效。

SANET-p研究：索凡替尼组的ORR为19.2%，中位PFS为10.9个月（95%CI：7.5-13.8），显著高于安慰剂组（3.7个月，95%CI：2.8-5.6）（HR=0.49，95%CI：0.32-0.76，p=0.0011）。ORR

SANET-ep研究：索凡替尼展现出同样的获益，索凡替尼组的ORR为10.3%，与安慰剂组的中位PFS分别为9.2个月和3.8个月（HR=0.33，95%CI：0.22-0.50，p<0.0001）。

上述两项研究结果显示，索凡替尼在晚期pNET和晚期epNET患者中均有突出疗效，成为国内唯一一个覆盖所有来源的神经内分泌肿瘤药物，并成功在国内获批上市。

龙江教授高度评价了索凡替尼在Ⅲ期随机对照研究中所展现出的不凡疗效与安全性。他表示传统随机对照研究有严格的入组标准，且存在多方限制，而真实世界研究可以减少这种限制，还可以反应治疗药物的临床疗效，于是决定开展一项前瞻性真实世界研究，验证索凡替尼在SANET研究中的数据，同时从临床实践角度丰富索凡替尼用于治疗NEN的循证医学证据，为更多患者带来治疗的希望。一项用以探究索凡替尼治疗NEN安全性与有效性的前瞻性、多中心、真实世界研究^[4]应运而生。

索凡替尼在真实世界中再获突破，PFS超10个月！

该真实世界研究共纳入23例不可切除或转移性的晚期NEN患者（包括20例NET患者和3例NEC患者），并在多学科诊疗（MDT）模式下接受索凡替尼治疗。由于研究开展过程中正处于疫情期间，该项真实世界研究利用可针对所有患者的远程医疗平台，最大限度地减少了因疫情影响造成的干扰。

图1. 研究设计

龙江教授对于入组人群有一些特别的考量，他谈道：“在真实世界研究中，我们大胆地进行了一些突破，纳入了3例NEC患者。众所周知，NEC患者进展快，且传统治疗药物对NEC控制不佳，所以我们探索性地增加了3例NEC患者。另外，索凡替尼在胆管细胞癌的研究数据也已公布，并显示出不错的疗效，所以更加印证了在真实世界里纳入一部分NEC患者是有意义的。”

2022年7月30日数据截止时，共21例患者进行了至少一次基线后肿瘤反应评估。所有21例患者中，客观缓解率（ORR）为14.3%（95%CI：3.0%-36.3%），疾病控制率（DCR）达95.2%（95%CI：76.2%-99.99%）；在NET患者中，共18例患者进行了至少一次肿瘤反应评估，ORR为16.7%（95%CI：3.6%-41.1%），DCR高达100%（95%CI：81.5%-100%）；而在NEC患者中，3例患者均进行了肿瘤反应评估，虽然ORR为0，但DCR可达66.7%（95%CI：9.4%-99.2%）。

表1. 21例患者肿瘤反应评估

在对所有患者的治疗结果分析中发现，一例患者（NO.010003）因不良事件（AE）停药，其无进展生存期（PFS1）已有10.64个月，不良反应经治疗好转后再次接受索凡替尼治疗仍有PFS2；一例pNET患者（NO.010007）在入组9个月后因无症状的新冠感染而中断治疗，其他患者未因新冠中断治疗；一例NEC患者（NO.010009）的PFS为7.46个月，其基线时靶病灶被切除，未予评估。

龙江教授特别强调了NEC患者也能获得7.46个月的PFS是非常不容易的：“我们纳入了3例前期控制有效的NEC患者，使用索凡替尼进行姑息性治疗，所达到的PFS数据是出乎我们意料的。从传统意义上来说，NEC是很难控制的，而且这次真实世界研究实施阶段正好碰上疫情，这对于MDT患者管理、用药延续性以及线上随访患者来说都有一定困难。所以无论是用药范围的适度扩展，还是让患者比较安全地度过了这一特殊时期，都是非常有价值的。”

图2. 所有患者的PFS和治疗结果

中位随访时间9.030个月（95%CI：6.284-11.776）时，中位PFS已达10.380个月（95%CI：9.615-11.145）（排除NO.010003的PFS2），总人群未达到中位OS。龙江教授再次高度肯定了索凡替尼在真实世界中的PFS数据，并表示与SANET-p研究中的PFS（10.9个月）^[2]非常接近，强力印证了索凡替尼在NEN患者中的疗效。

图3. PFS的KM曲线

后疫情时代，临床研究有挑战也有机遇

龙江教授谈道：“本次真实世界研究实施过程中，上海疫情局部爆发，为研究的进展带来了诸多难题。为了最大限度地减少疫情造成的干扰，我们在开展此次真实世界研究时利用了可以为所有患者提供服务的远程医疗平台，包括在线咨询、后续药品分发和健康管理服务。”

患者在治疗周期中间回家时或者因疫情隔离时，通过远程医疗平台可以和患者直接联系。为了解决患者在用药中的各种需求，平台中设置了一些预案，便于处理患者停药、发生副反应等情况，让患者无论在何处都能感到安全和安心。

龙江教授回忆了在真实世界研究中进入方舱隔离的患者情况，他表示：“在疫情的大环境下，我们不仅要努力让研究能持续开展，对患者的管理也要有温度。进入方舱隔离的患者都或多或少存在一定的恐慌情绪，除了对新冠的恐惧，还有对于研究能否顺利进行的担心，这就非常考验我们的MDT团队。当时，我们安排了专人和患者保持密切沟通，安抚其紧张情绪，记录患者在用药过程中常见的副作用，以及发热、呼吸道症状等新冠相关表现，并出现问题及时处理。非常幸运的是，这些患者顺利度过了在方舱的观察期，并继续接受索凡替尼的治疗。疫情中，我们采取线上联合线下的管理模式，加上团队的关心，让患者能有安全感并信任我们，这是我们所做出的一点突破。”

小结

索凡替尼在NET治疗领域已经进行了相应临床研究，并呈现出优异疗效。不仅如此，在真实世界研究中研究者纳入了NEC患者，且同样得到了显著获益，这不仅再次强力验证了索凡替尼在NEN领域的显著疗效，还为索凡替尼在NEC领域的探索提供了可能，未来期待索凡替尼的进一步探索成果。突然爆发的疫情让人们措手不及，各项临床研究的开展和实施都受到了极大的影响，但是后疫情时代，在经过多方的共同努力后，临床研究中出现的很多问题都得到了解决。龙江教授更是在诊疗之外关注患者的心理状况，让临床研究有了温度，这也是未来临床研究工作者共同努力的方向。

专家简介

龙江 教授

上海交通大学医学院附属第一人民医院胰腺外科龙江教授

中国抗癌协会青年理事会副理事长

上海市抗癌协会青年理事会副理事长

上海市抗癌协会实体瘤聚焦诊疗专委会副主任委员

上海市抗癌协会神经内分泌肿瘤青年学组组长

上海市医学会普外分会胰腺学组委员

中国抗癌协会大数据和真实世界研究专委会常委

中国抗癌协会人工智能专委会委员

中国抗癌协会科普专业委员会常委

师从我国著名的胰腺外科专家倪泉兴教授

擅长胰腺癌、十二指肠肿瘤、神经内分泌肿瘤、腹膜后肿瘤等疑难手术及综合治疗

主要从事胰腺肿瘤的临床和基础转化研究，特别致力于胰腺癌异质生物学表型研究，先后作为项目负责人承担国家自然科学基金面上项目、青年基金、卫生部临床学科重点项目、上海市科委重点项目、复旦大学“985”工程青年课题等项目

在美留学期间获得美国胰腺外科学会青年学者奖

2012年获得中华医学会外科手术艺术奖之"金手指"奖，作为主要成员获得上海市医学奖三等奖、海市优秀发明选拔赛优秀发明金奖等

发表SCI论文20余篇

参考文献：

[1]中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会.中国抗癌协会神经内分泌肿瘤诊治指南（2022年版）.《中国癌症杂志》 2022 Vol.32 No.6.

[2]Xu J, Shen L, Bai C, et al. Surufatinib in advanced pancreatic neuroendocrine tumours (SANET-p): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 Nov;21(11):1489-1499.

[3]Xu J, Shen L, Zhou Z, et al. Surufatinib in advanced extrapancreatic neuroendocrine tumours (SANET-ep): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 Nov;21(11):1500-1512.

[4]Jiang Long, Chuntao Wu, Beiyuan Hu, et al. The safety and efficacy of surufatinib for the treatment of advanced neuroendocrine tumors: A prospective, multicenter, real-world study. 2022 ESMO 898P.

P-STD-22N88-Valid Until 2024 Sep

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