ESMO大会冷门迭出，就连阿斯利康的王牌药物奥希替尼也被将了一军。

10月23日，强生宣布了一项针对奥希替尼的头对头三期临床试验，结果显示，强生埃万妥单抗与拉泽替尼的联合用药临床效果优于奥希替尼。

奥希替尼是全球三代EGFR药物的标杆，多年来地位无人撼动。2022年，奥希替尼全球销售额高达54亿美元。

越是畅销，就越容易被盯上。

阿斯利康当然也不会坐视。10月16日，阿斯利康宣布：奥希替尼联合化疗方案获得FDA优先审查，用于非小细胞肺癌的治疗。临床数据显示，该联合方案较奥希替尼单药为患者增加了8.8个月的中位无进展生存期。

双方竞速正式开始。

围猎王座

埃万妥单抗是强生研发的一款EGFR x MET双抗，拉泽替尼是强生引进的一个三代EGFR抑制剂。强生披露，通过最新的临床试验，将建立EGFR 外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗方案。

其实今年9月底，强生就已经拿到了临床结果，只是等到ESMO大会才公开。数据显示，强生的两款药物联用能比奥希替尼疾病进展或死亡的风险降低30%；中位PFS达到23.7个月，比奥希替尼多7.1个月。总生存期OS数据尚未成熟，但目前表现出了积极趋势。

数据来源：ESMO官网

EGFR领域强者如云，国内已有阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼争夺这一市场。强生联合用药方案获积极结果，对奥希替尼来说可能构成最直接的冲击。

非小细胞肺癌EGFR基因突变患者里，EGFR 19缺失和外显子21置换突变是最多的，这也是目前EGFR-TKI的主流适应症。2018年，奥希替尼依靠拿下这一适应症一线治疗后进入快速成长期，当年实现销售额翻番，成为阿斯利康王牌抗肿瘤药。

埃万妥单抗已获批的适应症为EGFR exon20ins突变的局晚期或转移性非小细胞癌。直到目前，全球获批这一适应症的只有埃万妥单抗和迪哲的舒沃替尼。

几乎没有竞争对手，治疗空白又亟需满足，于是设计临床试验时，强生锁定20外显子为主要推进的适应症。结果非常幸运，2021年5月，埃万妥单抗在美国得到加速获批，把产品上市的进度大大提前。

但这个市场毕竟还是太小了。也许是出于这个原因，强生近期加速了埃万妥单抗联合用药在EGFR 外显子19缺失和21置换突变的非小细胞癌领域的临床试验。2021年，强生还启动了经奥希替尼耐药后的研究，结果显示，埃万妥单抗表现出很好的治疗效果，联合化疗能够降低52%的疾病进展或死亡风险，再联用拉泽替尼后能达到56%。

奥希替尼能治的、治不了的，埃万妥单抗联合用药都能行。因此，这次强生干脆直接搞起了头对头试验。

挑战者云集

头对头打败奥希替尼，埃万妥单抗的未来就一片光明了吗？那也未必。

埃万妥单抗方案目前的优势在于速度。针对EGFR-TKI耐药机制的药物研发有很多，除EFGR x MET双靶点外，TROP2 ADC、HER3 ADC等也有临床在开展。埃万妥单抗联用方案已经是进度较快，且已经被证明更优疗效的一个。

图源：国信证券研报

埃万妥单抗联用的拉泽替尼也是一种三代EGFR抑制剂，强强联合，疗效优于奥希替尼似乎是应该的。安全性才是联用的最大问题。临床试验中，强生得出的结论是：埃万妥单抗联用拉泽替尼的安全性与既往报告保持一致。其毒性很大程度可控。

但值得注意的是，相较于奥希替尼，患者在埃万妥单抗联合治疗中，低白蛋白血症和外周水肿、静脉血栓的发生率也要更高。

要真的比过奥希替尼，强生的产品现在可能还没这个实力。国内也有不少跃跃欲试的品种，目前阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼的相继获批，处于高速增长期，疗效上并不输于奥希替尼，但至今没有哪个品种开展针对奥希替尼的头对头试验。

耐药问题，也在驱使着新一代EGFR抑制剂的开发。第三代抑制剂自2015年奥希替尼获批，已经走过了快8个年头。第四代抑制剂虽没有上市，但竞争格局已经十分激烈。国内企业有正大天晴、贝达药业、齐鲁制药、君实生物、豪森药业、再鼎等都已经投入研发，其中进度较快的美国蓝印公司BLU-945，处于I/II期，由再鼎负责其在大中华区的开发和商业化。奥希替尼即将面临的挑战不小。

这可能就是“王座”之上的压力。

健识局获悉，阿斯利康正在开发EGFR/c-MET双抗ADC药物AZD9592，以应对奥希替尼耐药后的情况。今年3月这款ADC已经在国内申报临床。假如推进顺利，有可能成为奥希替尼的另一增长引擎。

撰稿 | 杨曦霞

编辑 | 江芸 贾亭

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