撰文 | Qi

责编 | 酶美

#帕金森病#（PD）是除了阿尔兹海默症之外最常见的神经退行性疾病，错误折叠的α-突触核蛋白的积累既是该病的病理学特征，也被认为在发病机制中起关键作用。针对PD动物模型的研究显示Abelson 酪氨酸激酶（c-Abl）可以磷酸化α-突触核蛋白Y39位点及Parkin蛋白的Y143位点，Parkin的失活会导致下游致病性底物PARIS和AIMP2的上调，继而引起神经元中的parthanatos（PARP-1激活的程序性细胞死亡形式）和线粒体生物发生丧失【1, 2】。基于c-Abl激活的这些效应，开发相应的抑制剂似乎能对PD患者表现出治疗益处。

近日，来自约翰霍普金斯大学医学院的Valina L. Dawson团队等多个团队在Science Translational Medicine杂志上合作发表了一篇题为The c-Abl inhibitor IkT-148009 suppresses neurodegeneration in mouse models of heritable and sporadic Parkinson’s disease 的文章，他们构建了c-Abl抑制剂库并从中筛选出可以穿过血脑屏障的IkT-148009，在遗传性和散发性PD小鼠模型中，均能将c-Abl拉到基线水平，保护多巴胺能神经元免于退化，且能降低α-突触核蛋白病理学特征，这些发现提示IkT-148009可能具备作为PD缓解疗法的潜力。

研究人员首先利用代谢保留的药物再工程化方法（re-engineering approach with metabolism preserved, RAMP），该方法可以捕获适合预期患者群体的模板分子的特性，并改进实现设计目标所需模板的特定特性。他们选择的设计模板是抗癌药物伊马替尼，同时也是c-Abl弱抑制剂，因而需要对其特性进行改进才能开发出适合治疗PD的c-Abl抑制剂。他们在MPTP神经毒性小鼠模型中来评估RAMP分子在血脑屏障渗透、药代动力学等方面抑制c-Abl的能力，IkT-148009在三种符合条件的分子中具有更优越的性能，尤其是对非受体c-Abl激酶具有选择性，可以在治疗浓度下不抑制受体型酪氨酸激酶成员c-Kit或PDGFRα/β，避免出现心血管和胃肠道等部位的不良反应，因而选择IkT-148009进行后续研究。

首先还是在MPTP神经毒性小鼠中进行评估，IkT-148009给药可以防止小鼠脑中黑质纹状体多巴胺能神经元退化，并恢复小鼠正常行为（如爬杆、握力等）。基于此，作者构建了hA53T转基因小鼠以进一步评估IkT-148009在进行性α-突触核蛋白依赖性疾病小鼠模型中的治疗益处，与上述类似，口服IkT-148009能明显缓解或逆转小鼠的异常行为，在对照组小鼠约发生50%黑质纹状体神经元丢失的情况下，IkT-148009组仅丧失15%且神经纤维密度接近正常。通过蛋白印迹评估Y39位点的磷酸化情况，以及PARIS和AIMP2的表达水平，验证了上述功能恢复与c-Abl激活的下游效应物改变有关。此外，IkT-148009还能将小胶质细胞活化和星形胶质细胞的标志物，即Iba1和GFAP抑制到接近基线水平。

图1. c-Abl抑制剂IkT-148009在遗传性PD小鼠模型中挽救DA神经元损失。

为了确认IkT-148009疗法是否可以从遗传性PD推广至散发性，研究人员将α-突触核蛋白原纤维（PFF）立体定位注射至小鼠的一侧半球，PFF注射后6个月诱导黑质纹状体多巴胺能神经元损失50%，而在注射4周后口服IkT-148009可以防止≥85%的这些神经元变性，pY39 α-突触核蛋白、胶质细胞标志物、PARIS和AIMP2在小鼠大脑中也减少了，行为学测试也证实了它的神经保护作用。

总之，尽管这项工作描述的IkT-148009在动物模型中取得不错的结果，但还需要人类验证，并且需要确认用药时间点等问题，因而需要评估在几个不同节点给药对疾病进展的影响程度。目前，IkT-148009已经完成了早中期PD患者的安全性、耐受性和药代动力学试验（NCT04350177）以及评估对初治患者临床益处的II期试验，就目前的研究数据而言，c-Abl抑制剂IkT-148009可能成为针对PD的有效治疗策略。

原文链接：

http://doi.org/10.1126/scitranslmed.abp9352

参考文献

1. S. Z. Imam, Q. Zhou, A. Yamamoto, A. J. Valente, S. F. Ali, M. Bains, J. L. Roberts, P. J. Kahle, R. A. Clark, S. Li, Novel regulation of parkin function through c-Abl-mediated tyrosine phosphorylation: Implications for Parkinson’s disease. J. Neurosci. 31, 157–163 (2011).

2. H. S. Ko, Y. Lee, J. H. Shin, S. S. Karuppagounder, B. S. Gadad, A. J. Koleske, O. Pletnikova, J. C. Troncoso, V. L. Dawson, T. M. Dawson, Phosphorylation by the c-Abl protein tyrosine kinase inhibits parkin’s ubiquitination and protective function. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 107, 16691–16696 (2010)

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