这场暴乱起源于回教新老教派（哲派和华派）之间的争斗。

新教哲派创始人马明心是甘肃陇南人。1728年，随叔父赴麦加朝觐，途经也门时，与叔父失散。他被当地沙孜林耶道堂收为门徒，习经修道。1744年回国后，创立哲派，并在甘肃传教。由于马明心的学生苏四十三在传教过程中与老教华派发生矛盾，被循化华派首领马国宝以“邪教”告于官府。再加上哲派发展迅速，遂被清廷定为邪教。于是两派之间开始矛盾不断，经常发生械斗。而清廷有遏制哲派，往往在处理矛盾时，有意偏袒华派，遂引起哲派的强烈不满。

乾隆四十六年（1781年）三月初，两个教派终于爆发了大规模的械斗。先是哲派苏四十三、韩二哥率其信徒千余人，袭击了华派的村庄，杀死教徒百余人，裹胁部分人随哲派，许多人外出逃亡。随后华派告到陕甘总督衙门。

陕甘总督勒尔谨委派兰州知府杨士玑，会同河州协副将新柱、皋司福菘等，带领兵丁40余人赴撒拉族地区查办此事。哲派信众听说后，就假装华派信徒出迎，以探听官府旨意。杨士玑等不知是计，便表态说，官府要为华派作主，如哲派不守法令，将全部诛灭！这本是杨士玑几句随口话，是用来安抚华派的；如果真要镇压，怎么可能只带40名兵丁来呢？哪知说者无心，听者有意，结果迅速成了哲派暴乱的导火索。

苏四十三、韩二哥等听了清政府官员的这些言论后，大为气愤，遂决心率部起事。是日晚杀死新柱，次日清晨赶往旗台堡斩了杨士玑，乘胜攻占了河州（甘肃临夏）城，杀死知州、都司等官吏，夺取了大量军械和马匹。其他教派的撒拉族和回族、东乡族等也加入反清队伍之中。

勒尔谨闻讯后，一面调西宁镇副将贡楚克连尔由循化截住归路，并派循化文武官吏率兵赴河州镇压；一面将马明心逮捕，由官川解押兰州。苏四十三和马明心的义女赛利麦等闻马明心被捕后，遂率男女教徒2000余人攻陷河州城，由小路经唐汪川，夜渡洮河，进逼兰州，要求释放马明心，扬言如不释放，即攻兰州城。当时，兰州防务空虚，只有标兵800名，布政使王廷瓒大为惊恐，无奈之下，便迫令马明心登城，劝谕苏四十三等退兵。苏四十三等一见马明心后，立即跪地，泣不成声，口称“圣人”不止。马明心见此情况，便将自己的传教手杖扔下城去，众人得此，如获至宝，抢着抚摩，互相传递。苏四十三等立即明白了马明心的意思。王廷瓒见此十分恐慌，恐放归后如放虎归山。于是就在兰州东川门将马明心斩首，同时散布谣言说十日后释放马明心。

马明心既殁，苏四十三等反清之心更坚。乾隆帝为了镇压哲军，四下调兵“围剿”，先派大学士何柱率京师健锐营、火器营2000人赴援，又命马彪、伍弥泰等率兵万余进剿，又派阿桂、和珅前往督师。哲军十分勇敢，赛利麦率女兵与清军对阵时，一仗即杀死清将官9人，但终因众寡悬殊，赛利麦同丈夫一并阵亡。苏四十三等被迫退守华林山。四月十九日，图钦保率游击王三杰等仰攻华林山，撤拉族居高临下，大败清兵，打死清军990人，图钦保、王三杰等战死。乾隆帝大怒，于是勒尔谨因“师久无功”被革职，和珅也被急速调回京师，独留阿桂督师。阿桂采用“以夷制夷”的办法，令撒拉族土司韩煜率众打先锋；又调金川屯藏兵千名和阿拉善旗蒙古兵七百“助剿”，围困华林山，断绝水源，又将华林山寺庙房屋尽行烧毁，哲军死伤400余人。六月初，清军乘大雨进攻，苏四十三等血战而死，哲军无一出降，全军覆灭。

和珅自此与阿桂产生了矛盾。但和珅喜欢记录天气情况，这使得乾隆皇帝发现了著名的甘肃“冒赈案”。原来勒尔谨和甘肃布政使王亶望串通一气，先是将收捐监生的米粮改为银两，然后年年虚报旱灾，打着用监粮赈济的名义，将银子全部私分。此案涉及州府道台60多人。最后，22人被斩首，其中王亶望斩立决，勒尔谨自尽，余者依律治罪。

起义被镇压后，清廷对哲军的家属、新教众采取了“斩绝根株”的政策，安定、河州、官川、唐汪川、洪济桥等地许多人被杀，剩余的被充军伊犁或云南。从此，清廷禁止传教和聚众念经。而陕甘总督李侍尧在查办所谓新教余党时，大肆株连罗织，迫害无辜，结果激起了更大的反抗。乾隆四十九年（1784年）四月，新教徒田五等人又在甘肃通渭北六十里的石峰堡起事。

起义军久攻靖远、会宁不下，田五在战中挂掉，张文庆、马四圭等人遂率队伍折向东南，与通渭的回民一道攻通渭城。陕甘总督李侍尧连忙派甘肃提督刚塔率军镇压。张文庆、马四圭等人在攻占通渭城后，巧设埋伏，西安副都统明善及所部1200名士兵中伏全军覆没。乾隆盛怒之下，下令逮捕陕甘总督李侍尧、提督刚塔入狱，改命福康安为陕甘总督，与海兰察统兵进攻义军，同时还命阿桂领健锐、火器营士兵赴甘肃督师。

六月，福康安统兵至隆德，进攻静宁底店，斩杀数千。此时，义军已放弃周围小据点，全力固守石峰堡，“堡踞万山中，四面削险，沟堑纵横”，十分险要。清军屡攻不下，伤亡惨重。福康安、阿桂等遂又采取断绝水源之计。七月，石峰堡被清军攻陷，生擒张文庆等，起义失败。

这两次暴乱共约造成二万多人死亡，许多人流离失所。这只是“同治陕甘回乱”的前奏。